DE2752442C2

DE2752442C2 - Process for the production of crystalline cefalotin sodium

Info

Publication number: DE2752442C2
Application number: DE19772752442
Authority: DE
Inventors: Michael David Cise; Michael Larry Indianapolis Ind. Roy
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1977-11-24
Filing date: 1977-11-24
Publication date: 1981-11-26
Also published as: DE2752442A1

Description

a) Lösen von 20 bis 40% (Gewicht/Gewicht) Cefalotin-Natrium in einem Lösungsmittel aus 2 bis 10% eines Alkanols mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Aceton und 98 bis 90% Wasser (Volumen/Volumen);a) Dissolve 20 to 40% (weight / weight) cefalotin sodium in a solvent from 2 up to 10% of an alkanol with 1 to 3 carbon atoms or acetone and 98 to 90% water (Volume / volume);

b) Abkühlen der nach a) erhaltenen Lösung auf -20° C oder darunter;b) cooling the solution obtained according to a) to -20 ° C. or below;

c) Erwärmen des nach b) erhaltenen Präparats auf eine Temperatur im Bereich von —3 bis -10⁰C;c) heating the according to b) the preparation obtained to a temperature in the range from -3 to -10 ⁰ C;

d) Aufrechterhalten der Temperatur des Präparats im Bereich von -3 bis -10⁰C während 3 Stunden oder länger;d) maintaining the temperature of the preparation in the range from -3 to -10 ⁰ C for 3 hours or longer;

e) Abkühlen des nach d) erhaltenen Präparats auf - 20° C oder darunter;e) cooling the preparation obtained according to d) to -20 ° C or below;

f) Verminderung des Drucks der Umgebung, in der sich das nach e) erhaltene Präparat befindet, auf ein Maximum von 1,333 mbar absolut;f) reducing the pressure of the environment in which the preparation obtained according to e) is located, to a maximum of 1.333 mbar absolute;

g) Erhöhen der Temperatur der Umgebung, in der sich das nach f) erhaltene Präparat befindet, auf ein Maximum von 50° C unter Vermeidung des Schmelzens dieses Präparats, undg) increasing the temperature of the environment in which the preparation obtained according to f) is located a maximum of 50 ° C while avoiding melting of this preparation, and

h) Sublimieren des Lösungsmittels des nach g) erhaltenen Präparats bis zu einem Feuchtigkeitsgehalt der gebildeten Kristalle von Cefalotin-Natrium von höchstens 1,0% und einem Gehalt an Alkanol oder Aceton von höchstens 1,0%.h) subliming the solvent of the preparation obtained according to g) to a moisture content of the formed crystals of cefalotin sodium of not more than 1.0% and a content of alkanol or acetone of not more than 1.0%.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkohol- oder Acetongehalt der verwendeten Cefalotin-Natriumlösung 4% (V/V) beträgt.2. The method according to claim 1, characterized in that the alcohol or acetone content of the Cefalotin sodium solution used is 4% (V / V).

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß in Stufe b) eine Temperatur von — 40⁰C angewandt wird.3. The method according to claim 2, characterized in that a temperature of - 40 ⁰ C is used in step b).

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß eine Cefalotin-Natriumkonzentration von 30% (G/G) angewandt wird.4. The method according to claim 3, characterized in that a cefalotin sodium concentration of 30% (w / w) is applied.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Druck auf 0,067 bis 0,267 mbar absolut gesenkt und die Temperatur der Umgebung langsam auf einen Wert zwischen 0 und 50°C erhöht wird, wobei ein absoluter Druck von nicht mehr als 0,267 mbar aufrechterhalten und das Schmelzen des Cefalotin-Natriumpräparats vermieden wird.5. The method according to claim 4, characterized in that the pressure to 0.067 to 0.267 mbar absolutely decreased and the temperature of the environment slowly increased to a value between 0 and 50 ° C is maintained, with an absolute pressure of not more than 0.267 mbar and the melting of the Cefalotin sodium supplement is avoided.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die verwendete Cefalotin-Natriumlösung zusätzlich 2 bis 5% Natriumbicarbonat, bezogen auf die Cefalotin-Natriummenge, enthält.6. The method according to claim 1, characterized in that the cefalotin sodium solution used additionally contains 2 to 5% sodium bicarbonate, based on the amount of cefalotin sodium.

Die Erfindung betrifft das durch die Ansprüche gekennzeichnete Verfahren zur Herstellung von kristallinem Cefalotin-Natrium für die parenterale Verabreichung durch ein Gefriertrocknungsverfahren. Das so erhaltene Pulver löst sich in pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln sehr rasch auf. Bei eine bevorzugten Arbeitsweise können der Lösung vor den Gefriertrocknen 2 bis 5 Gewichtsprozent Natriumbicar bonat, bezogen auf die darin enthaltene Menge ai Cefalotin-Natrium, zugesetzt werden.The invention relates to the method for producing crystalline, which is characterized by the claims Cefalotin Sodium for Parenteral Administration by a Freeze Dry Process. That so resulting powder dissolves very rapidly in pharmaceutically acceptable diluents. With a In the preferred mode of operation, 2 to 5 percent by weight sodium bicar can be added to the solution prior to freeze drying bonat, based on the amount of cefalotin sodium contained therein.

Die Gefriertrocknung ist eine seit langem bekannt! Methode zur Entfernung eines Lösungsmittels voi einem gelösten Stoff. Die Gefriertrocknung führt zu Entfernung von Lösungsmitteln, ohne wärmeempfindliFreeze drying has been known for a long time! Method of removing a solvent voi a solute. Freeze drying removes solvents without being heat sensitive

ίο ehe gelöste Stoffe zu schädigen. Antibiotika und anden pharmazeutische Wirkstoffe sowie Nahrungsmittel insbesondere Sofort-Kaffee, werden seit vielen Jahrei auf diese Weise hergestellt. Eine Lösung, aus der de getrocknete gelöste Stoff gewonnen werden soll, win bis zu einem Feststoff gefroren und einem Hochvakuun unterworfen, worauf die Temperatur erhöht wird, un die bei der Sublimation des gefrorenen Lösungsmittel verbrauchte Wärme zu liefern. Die Tempe;j;ur win unter derjenigen gehalten, bei der ein Schmelzen de gefrorenen Lösung eintreten würde. Sie wird zusammei mit dem Vakuum so eingestellt, daß eine möglichst hohl Sublimationsgeschwindigkeit erzielt und gleichzeitig eil Schmelzen der gefrorenen Masse vermieden wird.ίο before damaging dissolved substances. Antibiotics and others Active pharmaceutical ingredients and foods, especially instant coffee, have been around for many years made this way. A solution from which the dried solute is to be obtained win Frozen to a solid and subjected to high vacuum, whereupon the temperature is increased, un to supply the heat consumed in the sublimation of the frozen solvent. The tempe; j; ur win kept below that at which melting de frozen solution would occur. She will be together adjusted with the vacuum in such a way that a sublimation speed which is as hollow as possible is achieved and at the same time hurry Melting of the frozen mass is avoided.

Im allgemeinen ist Wasser das Lösungsmittel, das be einem Gefriertrocknungsverfahren verwendet wird. E kann sich dabei aber auch um andere Lösungsmitte oder Lösungsmittelmischungen handeln, doch kommei nur solche in Betracht, die in dem praktisch anwendba ren Temperaturbereich fest werden und im Vakuun sublimieren.In general, water is the solvent that be a freeze drying process is used. However, E can also be about other solutions or solvent mixtures, but only those that are practically applicable become solid and sublimate in the vacuum.

Bei der Gefriertrocknung von Antibiotika um anderen Arzneistoffen wird üblicherweise wie obei beschrieben verfahren, d. h. es wird eine Lösunj hergestellt, die bis zur Ausbildung einer festen Massi gefroren und einem Hochvakuum unterworfen wird worauf Wärme zugeführt und das Lösungsmitte sublimiert wird. Wenn jedoch diese herkömmlich! Arbeitsweise auf Cefalotin-Natrium angewandt wird dann wird zur Erzielung eines stabilen kristalliner Produkts eine Verfahrensdauer von mehr als 24 Stundet benötigt.When freeze-drying antibiotics around other drugs, the usual procedure is as above procedure described, d. H. A solution is produced that leads to the formation of a solid massi frozen and subjected to a high vacuum whereupon heat is applied and the solvent is sublimated. However, if this is conventional! How it works is applied to cefalotin sodium then a process time of more than 24 hours is required to achieve a stable crystalline product needed.

Cefalotin-Natrium kann aus organischen Lösungsmit teln in praktisch kristalliner Form gewonnen werden.
Solch kristallines Cefalotin-Natrium bietet jedocl wieder andere Schwierigkeiten. Beispielsweise gibt ei keinen wirklich wirksamen Weg zur Sterilisierung voi aus organischen Lösungsmitteln gewonnenem Cefalo tin-Natrium, weshalb das gesamte Kristallisationsver fahren unter aseptischer. Bedingungen durchgeführ werden muß. Bei dem komplizierten Verfahren, das zu Kristallisation von Cefalotin-Natrium angewandt wer den iiiuß, gibt es viele Möglichkeiten, wie verunreinigen de Fremdstoffe in das Produkt gelangen können Darüber hinaus ist noch keine Vorrichtung entwickel worden, mit der es möglich wäre, trockenes Material mi der Genauigkeit und Gleichmäßigkeit in Ampuller abzufüllen, die mit Flüssigkeitsabfüllvorrichtungen ohm weiteres erreicht wird.Cefalotin sodium can be obtained in a practically crystalline form from organic solvents.
Such crystalline sodium cefalotin presents other difficulties. For example, there is no really effective way to sterilize organic solvent-derived cefalo tin sodium, which is why the entire crystallization process is aseptic. Conditions must be carried out. With the complicated process that must be used to crystallize cefalotin sodium, there are many ways in which contaminating foreign matter can get into the product. Furthermore, no device has yet been developed which would make it possible to mix dry material Filling accuracy and uniformity in ampoules, which is further achieved with liquid filling devices.

In der US-PS 40 29 655 ist ein verfahren angegebenIn US-PS 40 29 655 a method is specified

M) wobei eine wäßrige Lösung sehr rasch abgekühlt wird um während des Kühlvorgangs Kerne von Cefalotin Natrium und anderen Cefalosporinen auszubilden Diese Kernbildung führt zur Kristallisation des größter Teils des Cefalotin-Natriums unmittelbar vor dei Verfestigung des Wassers. Deshalb liegt das Cefalotin Natrium, wenn mit der Sublimation begonnen wird bereits in Form von Kristallen vor und ist nicht von dei Kristallisation abhängig, die bei der Entfernung de;M) an aqueous solution being cooled very rapidly to remove cores of cefalotin during the cooling process Forming sodium and other cefalosporins This nucleation leads to the crystallization of the largest Part of the cefalotin sodium just before the water solidifies. That is why the cefalotin lies Sodium, when sublimation is started, is already present in the form of crystals and is not of dei Crystallization depending on the de;

Lösungsmittels erfolgt. Das Lösungsmittel wird absublimiert, und das Cefalotin-Natrium bleibt zurück.Solvent takes place. The solvent is sublimed off and the cefalotin sodium remains.

Dieses Verfahren führt zwar zu für die parenteral Verabreichung geeignetem stabilem sterilem kristalli nem Cefalotin-Natrium, aber bei dem Vsrfahren sind mehr als 24 Stunden für die vollständige Durchführung eines Zyklus erforderlich. Deshalb ist die Planung des Einsatzes der Gefriertrocknungsvorrichtung und der Arbeitseinteilung des Personals infolge der Ungleichmäßigkeit des Betriebs schwierig und unbefriedigend. Die Befolgung der Lehren des Standes der Technik macht vom Beginn des Gefriertrocknungsverfahrens bis zu seiner Beendigung einen Zyklus von 28 bis 36 Stunden erforderlich. Diese verhältnismäßig lange Zeit führt dazu, daß die Gestehungskosten des Produkts weiter erhöht werden.While this method results in stable sterile crystalline cefalotin sodium suitable for parenteral administration, the method requires more than 24 hours to complete a cycle. Therefore, the planning of the use of the freeze dryer and the work schedule of the personnel is difficult and unsatisfactory due to the unevenness of the operation. Following the teachings of the prior art requires a cycle of 28 to 36 hours from the beginning of the freeze drying process to its completion. This relatively long time leads to the fact that the production costs of the product are further increased.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von kristallinem Cefalotin-Natrium für die Bereitung von Mitteln für die parenteral Verabrei chung durch ein iv?niger als 24 Stunden in Anspruch nehmendes Gefriei trocknungsverfahren.The invention relates to a process for the production of crystalline cefalotin sodium for Preparation of means for parenteral administration by a freeze-drying process that takes less than 24 hours.

Das erfindungsgemäße Verfahren bedient sich somit einer Gefriertrocknung, wofür zunächst 20 bis 40% (G/G) Cefalotin-Natrium in einer Lösungsmittelmischung aus 2 bis 10% eines Alkanols mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Aceton und 98 bis 90% Wasser gelöst werden. Diese Lösung wird durch Erwärmen der Mischung auf eine Temperatur von bis zu 70⁰C erzielt. Wenn erwünscht, kann diese Lösung durch Filtrieren sterilisiert werden. Die Lösung wird dann einer Umgebung ausgesetzt, in der sie rasch auf eine Temperatur von — 20⁰C oder darunter, vorzugsweise auf -40⁰C, gekühlt wird. Dit KühlQ-uer kann 1 bis 3 Stunden betragen.The method according to the invention thus makes use of freeze-drying, for which 20 to 40% (w / w) cefalotin sodium is first dissolved in a solvent mixture of 2 to 10% of an alkanol with 1 to 3 carbon atoms or acetone and 98 to 90% water. This solution is achieved by heating the mixture to a temperature of up to 70 ⁰ C. If desired, this solution can be sterilized by filtration. The solution is then exposed to an environment in which it rapidly to a temperature of - is preferably ⁰ to -40 C, cooled to -20 ⁰ C or less. The cooling time can take 1 to 3 hours.

Nach dem raschen Abkühlen au -20⁰C oder darunter, vorzugsweise auf —40⁰C, wird die gefrorene Lösung auf eine Temperatur zwischen -3 und -1O⁰C erwärmt und 3 Stunden oder länger bei dieser Temperatur gehalten, um eine vollständige Kristallisation zu gewährleisten.After rapid cooling au -20 ⁰ C or less, preferably to -40 ⁰ C, the frozen solution is heated to a temperature between -3 and -1O ⁰ C and 3 hours or longer held at this temperature for complete crystallization to guarantee.

Nach diesen 3 Stunden oder länger wird die gefrorene Lösung wiederum auf — 20⁰C oder darunter, vorzugsweise auf -40⁰C, gekühlt.After these 3 hours or longer, the frozen solution is again at - 20 ⁰ C or less, preferably to -40 ⁰ C, cooled.

Im Anschluß an die vorstehenden Stufen von ausschlaggebender Bedeutung wird eine übliche Gefriertrocknungsmethode angewandt, wobei das Eis sublimiert und Cefalotin-Nairiumkristalle mit einem Feuchtigkeitsgehalt von nicht mehr als 1% und einem Alkanol- oder Acetongehalt von nicht mehr als 1% hinterbleiben. Diese Kristalle haben eine Lagerbeständigkeit von mindestens 3 Jahren bei Zimmet temperatur und lösen sich in einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel in Konzentrationen, wie sie für die parenteral Verabreichung nötig sind, in einer Minute oder weniger auf. Die Erhöhung der Geschwindigkeit der Gefriertrocknung des nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellten Cefalotin-Natriums gegenüber der von in herkömmlicher Weise hergestellten Cefalotin-Nairiumkristallen, die aus einer wäßrigen Lösung gefriergetrocknet werden, führt zu einer Verminderung der bis zum Abschluß des Gefriertrocknungszyklus erforderlichen Zeit um etwa 15 bis 50%.Following the critical steps above, a conventional freeze drying method becomes applied, the ice subliming and cefalotin-nairium crystals with a moisture content of not more than 1% and a Alkanol or acetone content of no more than 1% remains. These crystals have a shelf life of at least 3 years at room temperature and dissolve in a pharmaceutically acceptable Diluents in concentrations as required for parenteral administration in one minute or less on. Increasing the speed of freeze-drying of the according to the above Process produced cefalotin sodium compared to that of conventionally produced cefalotin nairium crystals, which are freeze-dried from an aqueous solution leads to a reduction the time required to complete the freeze-drying cycle by about 15 to 50%.

Das Wesentliche der Erfindung liegt in der Kombination der Verwendung eines Lösungsmittelsystt'ms aus einem Alkanol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Aceton und Wasser und der Ausbildung einer übersättigten Lösung des in diesem Lösungsmiiielsystcm enthaltenen Cefalotin-Natriums sowie im raschen Abkühlen der Lösung auf -20⁰C oder darunter, vorzugsweise auf —40° C. Das Alkanol oder das Aceton in dem Lösungsmittelsystem wirkt als ein Gegenlösungsmittel und vermindert die Löslichkeit des Cefalotin-Natriums. Es hat sich gezeigt, daß das Cefalotin-Natrium in einem Lösungsmittel aus Alkanol oder Aceton und Wasser beträchtlich weniger löslich ist als in Wasser allein. Durch das Erwärmen der gefrorenen Lösung auf — 3 bis — 10⁰C ist deshalb die Kernbildung undThe essence of the invention lies in the combination of the use of a solvent system consisting of an alkanol with 1 to 3 carbon atoms or acetone and water and the formation of a supersaturated solution of the sodium cefalotin contained in this solvent system and in the rapid cooling of the solution to -20 ⁰ C or below, preferably to -40 ° C. The alkanol or acetone in the solvent system acts as a counter-solvent and reduces the solubility of the cefalotin sodium. The cefalotin sodium has been found to be considerably less soluble in a solvent of alkanol or acetone and water than in water alone. By heating the frozen solution to -3 to ^{-10 0} C, nuclei formation and

ίο Kristallisation in 3 Stunden oder geringfügig darüber beendet, was im Gegensatz zu einer Zeit von 14 bis 20 Stunden, die in Abwesenheit des Alkanols oder Acetons erforderlich sind, steht.ίο Crystallization in 3 hours or slightly more ended, which in contrast to a time from 14 to 20 Hours required in the absence of the alkanol or acetone stands.

Das bevorzugte Lösungsmittelsystem besteht aus 3 bis 5 Volumenprozent Alkanol oder Aceton und 97 bis 95 Volumenprozent Wasser. Bei der praktischen Durchführung des Verfahrens wird das Cefalotin-Natrium vorzugsweise in dem Wasser gelöst, worauf das Alkanol oder das Aceton vorzugsweise 95prozentiges Ethanol in einem Volumen zugegeben wird, das 4% des Volumens der Lösung des Cefalotin-Natriums entspricht. The preferred solvent system consists of 3 to 5 volume percent alkanol or acetone and 97 to 95 percent by volume water. When practicing the procedure, the cefalotin sodium preferably dissolved in the water, whereupon the alkanol or acetone preferably 95 percent Ethanol is added in a volume which corresponds to 4% of the volume of the solution of the cefalotin sodium.

Als Alkanole mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen kommen in Frage Methanol, Ethanol, n-Propanol und Isopropanol. Possible alkanols with 1 to 3 carbon atoms are methanol, ethanol, n-propanol and isopropanol.

Eine Konzentration des Cefalotin-Natriums von 20 bis 40% (G/G) in dem .Lösungsmittel aus Alkohol oder Aceton und Wasser genügt für die Ausbildung der großen Kristalle bei der Gefriertrocknung. Der bevorzugte Bereich beträgt 25 bis 35% (G/G). Insbesondere bevorzugt ist eine 30prozentige (G/G) Lösung von Cefalotin-Natrium. Beim praktischen Arbeiten wird eine ganz besonders bevorzugte Konzentration von Cefalotin-Natrium durch Lösen von 30 g Cefalothin-Natrium in Wasser bis zu einer Gesamtmenge von 100 g und Zugabe von 3,55 ml 95prozentigern Alkohol erreicht, wobei eine Lösung erhalten wird, die etwa 29% (G/G> des gelösten Stoffs enthält.A concentration of cefalotin sodium of 20 to 40% (w / w) in the solvent of alcohol or Acetone and water are sufficient for the formation of large crystals during freeze drying. Of the preferred range is 25 to 35% (w / w). A 30 percent (w / w) is particularly preferred Solution of cefalotin sodium. When doing practical work, a particularly preferred concentration becomes of cefalotin sodium by dissolving 30 g of cefalothin sodium in water up to a total amount of 100 g and the addition of 3.55 ml of 95 percent alcohol is achieved, whereby a solution is obtained which contains about 29% (w / w> of the solute.

Die Sterilisierung der Lösung des Cefalotin-Natriums in der Mischung aus Alkanol oder Aceton und Wasser kann durch Filtrieren durch allgemein bekannte Sterilfiltereinrichtungcn und Auffangen des Filtrats in einem vorher sterilisierten Behälter erreicht werden. Beispielsweise kann die Sterilfiltration unter Verwendung einer wärmestcrilisierten Platten- und Rahmenfilterpresse durchgeführt werden, die mit einem Asbestbausch oder einer Filtermembran aus Celluloseacetat oder -nitrat oder einer Wachsschicht mit einer Porosität von unter 0,22· μπι ausgerüstet ist.Sterilization of the solution of cefalotin sodium in the mixture of alkanol or acetone and water can be filtered through well known Sterile filter devices and collection of the filtrate in a previously sterilized container. For example, sterile filtration can be used a heat-sterilized plate and frame filter press with a Asbestos wad or a filter membrane made of cellulose acetate or nitrate or a layer of wax with a Porosity of less than 0.22 · μπι is equipped.

Das rasche Abkühlen der Lösung des Cefalotin-Natriums in der Mischung aus Alkanol oder Aceton und Wasser kann am besten in der Weise erreicht werden, daß diese Lösung in eine Umgebung von etwa -40⁰C gebracht wird. Die Temperatur der Lösung kann durch ein Thermoelement bestimmt werden, das sich etwa in dem Zentrum der Lösung befindet und damit die Temperatur an diesem Punkt anzeigt.The rapid cooling of the solution of sodium cefalotin-in of the mixture of alkanol or acetone and water can be achieved in the manner best that this solution is placed in an environment of about -40 ⁰ C. The temperature of the solution can be determined by a thermocouple, which is located approximately in the center of the solution and thus shows the temperature at this point.

Wenn die Temperatur von -20⁰C oder darunter, vorzugsweise von -40°C, nach der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise erreicht worden ist. wird die gefrorene Lösung auf eine Temperatur im Bereich von — 3 bis — 10⁰C erwärmt, wodurch die Kristallisation des Cefalotin-Natriums inganggesetzt wird. Die gefrorene Lösung wird zur Erzielung einer vollständigenWhen the temperature of -20 ⁰ C or below, preferably has been achieved of -40 ° C, according to the above-described operation. the frozen solution is heated to a temperature in the range from -3 to ^{-10 0} C, whereby the crystallization of the cefalotin sodium is started. The frozen solution is used to achieve a complete

M Kristallisation 3 Stunden oder länger bei der Temperatur in diesem Bereich gehalten.M crystallization 3 hours or more at the temperature kept in this area.

Danach wird die gefrorene Lösung erneut auf - 20 C oder darunter, vorzugsweise auf 40°C. abgekühlt. AusThereafter, the frozen solution is again brought to -20 ° C or below, preferably to 40 ° C. cooled down. the end

einem Belassen der gefrorenen Masse bei -20⁰C oder darunter, vorzugsweise bei -40°C, nach vollständiger Verfestigung für eine zusätzliche Zeil ergeben sich keine Vorteile, Bei diesem Punkt liegt praktisch das gesamte in der gefrorenen ivlasse enthaltene Cefalotin-Natrium als freie Kristalle vor. Zum Absublimieren des Lösungsmittels aus der gefrorenen Masse wird eine herkömmliche Gefriertrocknung angewandt, bei der kristallines Cefalotin-Natrium zurückbleibt.a leaving the frozen mass at -20 ⁰ C or less, preferably arise at -40 ° C, after complete solidification for an additional Zeil no advantage at this point is virtually the whole in the frozen ivlasse given cefalotin sodium as free crystals before. Conventional freeze-drying is used to sublimate the solvent from the frozen mass, leaving behind crystalline cefalotin sodium.

Das gefrorene Cefalotin-Natriumpräparat wird einer Umgebung unterworfen, wo der Druck auf 1,333 mbar absolut oder weniger verringert werden kann. Vorzugsweise wird der Druck stärker als auf 1333 mbar absolut gesenkt. Die besten Ergebnisse werden mit einem absoluten Druck von C.067 bis 0,267 mbar erzielt. Dieser letztgenannte Druckbereich läßt sich in. Gefriertrocknungsvorrichtungen für das Laboratorium und die Technik, deren Konstruktion und Betrieb allgemein bekannt sind, ohne weiteres erreichen. Nach der oben beschriebenen Druckverminderung wird Wärme in die oben bezeichnete Umgebung eingeführt Die Temperatur dieser Umgebung wird auf einen Punkt erhöht, wobei die höchste Sublimationsgeschwir,digke!l ohne Schmelzen der gefrorenen Masse erzielt werden kann. Als allgemeine Regel gilt, daß Temperatur und Druck in umgekehrtem Verhältnis zueinander stehen. Je wirksamer die Druckerniedrigung war, desto höher kann die Temperatur in der Sublimationsstufe sein. Als allgemeine Richtlinie kann gesagt werden, daß mit einem hochwirksamen Vakuumsystem, womit der absolute Druck bei etwa 0,067 mbar absolut aufrechterhalten wird, eine obere Grenze der Temperatur der Umgebung von 50⁰C erreicht werden kann. Auf jeden Fall sollte Jie Temperatur langsam erhöht werden, um eine Überlastung des Druckverminderungssystems zu vermeiden, die zu einem nachteiligen Schmelzen der gefrorenen Masse führen kann. Vorzugsweise wird die Temperatur der Umgebung bei der Sublimation zwischen 10 und 40° C bei einem Druck bei oder unter 0,267 mbar absolut gehalten.The frozen cefalotin sodium preparation is subjected to an environment where the pressure can be reduced to 1.333 mbar absolute or less. The pressure is preferably reduced more than 1333 mbar absolute. The best results are achieved with an absolute pressure of C.067 to 0.267 mbar. This latter pressure range is readily attainable in laboratory and engineering freeze dryers, the construction and operation of which are well known. After the above-described pressure reduction, heat is introduced into the above-mentioned environment. The temperature of this environment is increased to a point, whereby the highest sublimation speed can be achieved without melting the frozen mass. As a general rule, temperature and pressure are inversely related. The more effective the pressure reduction, the higher the temperature in the sublimation stage can be. As a general guideline it can be said that with a highly effective vacuum system, with which the absolute pressure is maintained at about 0.067 mbar absolute, an upper limit of the ambient temperature of 50 ^° C. can be achieved. In any case, the temperature should be increased slowly in order to avoid overloading the pressure reduction system, which can lead to disadvantageous melting of the frozen mass. The temperature of the surroundings during the sublimation is preferably kept between 10 and 40 ° C. at a pressure at or below 0.267 mbar absolute.

Das / bsublimieren des Eises aus der gefrorenen Masse wird so lange fortgeführt, bis der Feuchtigkeitsgehalt der Cefalotin-Natriumkristalle unter 1% und ihr Gehalt an Alkanol oder Aceton unter 1% liegt. Diese Werte gewährleisten die physikalische Beständigkeit der gebildeten Kristalle. Cefalotin-Natrium kristallisiert nicht al«, Hydrat.The sublimation of the ice from the frozen mass is continued until the moisture content the cefalotin sodium crystals are below 1% and their alkanol or acetone content is below 1%. These Values ensure the physical stability of the crystals formed. Cefalotin sodium crystallizes not al ", hydrate.

Das wie vorstehend beschrieben hergestellte Cefalotin-Natrium ist kristallin. Beispielsweise ergibt die physikalische Analyse des Cefalotin-Natriums eine Kristallinität von 92 bis 100%. Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wurde in allen Fällen eine Krstallinität erzielt, die für die Lagerbeständigkeit genügt, d. h. für das N ichtauf treten eines Vergilbens der Substanz und eines Verlusts an mikrobiologischer Potenz innerhalb von bis zu 3 Jahren bei Zimmertemperatur. Wird das Verfahren unter Einschluß der Sterilfiltration der Cefalotin-Natriumlösung durchgeführt und die Gefriertrocknung unter aseptischen Bedingungen vorgenommen, können die Cefalotin-Natriumkristalle in vorher sterilisierte Ampullen steril in Mengen abgefüllt werden, wie sie für die Bereitung von Mitteln zur parenteralen Verabreichung passend sind.The cefalotin sodium prepared as described above is crystalline. For example, the Physical analysis of the sodium cefalotin showed a crystallinity of 92 to 100%. When performing the In all cases, a crystallinity was achieved according to the process according to the invention, which is sufficient for the storage stability suffices, d. H. for the non-occurrence of yellowing of the substance and a loss of microbiological Potency within up to 3 years at room temperature. Will the procedure include the Sterile filtration of the cefalotin sodium solution is carried out and the freeze-drying is carried out under aseptic conditions Conditions made, the cefalotin sodium crystals can be sterile in previously sterilized ampoules Quantities are filled as they are for the preparation of Means for parenteral administration are suitable.

Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird ein abgemessenes Volumen der Lösung in Alkanol oder Aceton und Wasser nach Sterilfiltration in eine vorher sterilisierte Ampulle eingefüllt wird, wobei das abgemessene Volum?¹! die Menge an Cefalotin-Natrium enthält, die nach der Gefriertrocknung in der Ampulle enthalten sein soll. Die die Cefalotin-Natriumlösung enthaltenden Ampullen werden dann, wie oben beschrieben, weiter behandelt. Die erhaltene, das gefriergetrocknete Cefalotin-Natrium enthaltende Ampulle braucht dann nur noch steril verschlossen zu werden.In another embodiment of the invention, a measured volume of the solution in alkanol or acetone and water is filled into a previously sterilized ampoule after sterile filtration, the measured volume? ¹ ! contains the amount of cefalotin sodium that should be contained in the ampoule after freeze-drying. The ampoules containing the cefalotin sodium solution are then treated further as described above. The resulting ampoule containing the freeze-dried cefalotin sodium then only needs to be closed in a sterile manner.

In der Praxis wird es bevorzugt, ein abgemessenes Volumen sterile Cefalotin-Natriumlösung in eine vorherIn practice it is preferred to pre-mix a measured volume of sterile cefalotin sodium solution

ίο sterilisierte Ampulle steril einzufüllen, da damit wenigstens zwei Vorteile verbunden sind. Erstens kann eine genauere und gleichmäßigere Menge Cefalotin-Natrium in eine Ampulle eingefüllt werden, wenn es in flüssiger Form vorliegt als dann, wenn es sich um feste Kristalle handelt; und zweitens ist es sehr viel einfacher, sterile Betriebsbedingungen beim Abfüllen einer Flüssigkeit zu erreichen und aufrechtzuerhalten, als dies bei der Trockenabfüllung der Fall ist. Darüber hinaus ist Luftverschmutzung bei der Hantierung von Flüssigkeiten ein geringeres Problem als bei der von trockenen Materialien.ίο sterile filling of the sterilized ampoule, as with it at least two advantages are associated. First, a more accurate and uniform amount of cefalotin sodium can be used be filled into an ampoule when it is in liquid form than when it is solid Crystals deals; and second, it is much easier to use sterile operating conditions when filling a liquid to achieve and maintain than is the case with dry filling. In addition, is Air pollution is less of a problem when handling liquids than when handling dry liquids Materials.

Bei einer bevorzugten AusfüWrjngsform wird Natriumbicarbonat in einer Menge von 2 bis 5%, vorzugsweise 3%, bezogen auf das Cefalotin-Natrium, vor der Sterilfiltration zu der Cefalotinlösung gegeben. Diese Zugabe führt zu einem kristallinen Cefalotin-Natriijiii, das nach dem Wiederauflösen einen etwa neutralen pH-Wert hat, wodurch das bei intramuskulärer Verabreichung empfundene Brennen vermindert wird.In a preferred embodiment, sodium bicarbonate is used in an amount of 2 to 5%, preferably 3%, based on the cefalotin sodium, added to the cefalotin solution before sterile filtration. This addition leads to a crystalline Cefalotin-Natriijiii, which has an approximately neutral pH value after re-dissolving, whereby the intramuscular Administration of the perceived burning sensation is reduced.

Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung weiter erläutert.The invention is further illustrated by the following examples.

ArbeitsweiseWay of working

500 g Cefalotin-Natrium mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 1% werden in 1166,6 g Wasser für Injektionszwecke U.S.P. gelöst. 500 grams of cefalotin sodium with a moisture content of 1% are dissolved in 1166.6 grams of Water for Injections U.S.P. solved.

Die erhaltene wäßrige Lösung von Cefalotin-Natrium wird auf 62°C erwärmt, um letzte Feststoffe zu lösen und durch eine O,45^m-Milliporenmembran fiftriert.The resulting aqueous solution of cefalotin sodium is heated to 62 ° C. in order to dissolve the last solids and filtered through a 0.45 µm millipore membrane.

Die so erhaltene 30% Cefalotin-Natrium (G/G) enthaltende wäßrige Lösung wird in Anteilen von jeweils 50 ml in den folgenden Beispielen verwendet.The aqueous solution thus obtained containing 30% cefalotin sodium (w / w) is in proportions of 50 ml each is used in the following examples.

Example !

50 ml der 30prozentigen Cefahiin-Natriumlösung werden mit 2 ml 95prozentigem Ethanol versetzt (entspricht 4% Volumen/Volumen).50 ml of the 30 percent Cefahiin sodium solution are mixed with 2 ml of 95 percent ethanol (corresponds to 4% volume / volume).

Die Ethanol-Wasserlösuiig von Cefalotin-Natrium wird in vorher sterilisierte Phiolen in einer Menge von 3,56 ml/Phiole abgefüllt. Diese Lösungsmenge ergibt 1 -g-Ampullen von Cefalotin-Natrium.The ethanol-water solution of cefalotin sodium is in previously sterilized vials in an amount of 3.56 ml / vial filled. This amount of solution makes 1 g ampoules of cefalotin sodium.

Die gefüllten Phiolen werden in eine übliche Gefriertrocknungsvurrichtung eingebracht, und dieThe filled vials are placed in a conventional freeze-drying device, and the

j5 Ί emperatur der Lösung wird in weniger als 3 Stunden auf —35° C gesenkt. Dann wird die Temperatur ^r.o rasch wie möglich auf —7°C erhöht. Die Phiolen werden 3 Stunden oder etwas länger bei etwa - 7°C gehalten.
Dann werden die Phiolen auf -35⁰C abgekühlt.The temperature of the solution is reduced to -35 ° C in less than 3 hours. Then the temperature is ^r .o soon as possible increased to -7 ° C. The vials are held at about -7 ° C for 3 hours or a little longer.
Then the vials are cooled to -35 ^0C.

M) Der Druck >n dem Gefriertrockner wird auf unter 0.267 mbar absolut gesenkt, und die Temperatur wird zum Sublimieren des Ethanol-Wasser-Lösungsmittels auf 10°C erhöht. Schließlich wird die Temperatur auf 25° C erhöht, wobei Sorge dafür getragen wird, daß die gefrorene Masse in den Phiolen nicht schmilzt. Nach beendeter Sublimation wird das Vakuum aufgehoben, und die erhaltenen Phiolen werden auf ihren Feuchtigkeitsgehalt, Ethanolgchalt und die Dauer geprüft, in derM) The pressure> n the freeze dryer is on below 0.267 mbar absolute is lowered, and the temperature is used to sublimate the ethanol-water solvent increased to 10 ° C. Finally, the temperature is increased to 25 ° C, taking care that the frozen mass in vials does not melt. After the sublimation is finished, the vacuum is released, and the vials obtained are checked for moisture content, ethanol content and duration in which

Auflösung erfolgt.Dissolution takes place.

Der Feuchtigkeitsgehalt der einzelnen Phiolen liegt zwischen 0.10 und 0.11%.The moisture content of the individual vials is between 0.10 and 0.11%.

Bei zwei auf ihren Ethanolgehalt geprüften Phiolen liegen die erhaltenen Werte unter 0.5%.In the case of two vials tested for their ethanol content, the values obtained are below 0.5%.

Bei fünf geprüften Phiolen liegt die Zeit bis zur vollständigen Lösung des Cefalotin-Natriums in 4.0 ml Wasser für Injektionszwecke U.S.P. zwischen JO und 60 Sekunden.In the case of five vials tested, it takes 4.0 ml to completely dissolve the cefalotin sodium Water for Injections U.S.P. between JO and 60 seconds.

Example 2

2 ml Methanol werden zu 50 ml der 30pro7entigen2 ml of methanol become 50 ml of the 30pro7entigen

Cefalotin-Niitriiimlosung gegeben (entspricht 4¹Vn V/V).Cefalotin nitride solution given (corresponds to 4 ¹ Vn V / V).

Die Methanol-Wasser-Lösung von C'efalotin-Natriiim wird in vorher sterilisierte Phiolen in einer Menge von 3.5h ml/Phiole gefüllt. Diese Menge führt /u i -g-Ampullen von Cefalotin-Natruim.The methanol-water solution of C'efalotin-Sodium is placed in previously sterilized vials in an amount of 3.5h ml / vial filled. This set leads / u i -g ampoules of Cefalotin Natruim.

Die gefüllten Phiolen werden in einen üblichenThe filled vials are placed in a standard

Gefriertrockner eingebracht und die Temperatur der ι ~,..~ .--i ... ...^_n;,.,.,. ..i. i <*«,.„,i»,> ..,,f j-; (■ Freeze dryer introduced and the temperature of the ι ~, .. ~ .-- i ... ... ^ _n ;,.,.,. ..i. i <* «,.", i ",> .. ,, f j-; (■

erniedrigt. Dann wird die Temperatur so schnell wie möglich .i'if 7 C erhöht. Die Phiolen werden 3 Stunden oder etwas Linger bei -7 (gehalten.humiliated. Then the temperature will be as fast as possible. i'if 7 C increased. The vials are 3 Hours or something linger at -7 (held.

Dann werden die Phiolen auf - 35 C abgekühlt.The vials are then cooled to -35C.

Der Druck in dem Gefriertrockner wird auf ntcr 0.267 mbar absolut gesenkt, die Temperatur w ; Λ fur die Sublimation des Methanol-Wasser-Lösungsmittels auf H)' (. erhöht. Schließlich wird die Temperatur auf 25 C erhohl, wobei dafür gesorgt wird, dall die gefrorene Masse in den Phiolen nicht schmilzt. N.ich Beeidigung der Sublimation wird das Vakuum aufgehoben, und die erhaltenen Phiolen werden auf l-'euchtigkcitsgehalt. Methanolgehalt und Auflösungszeit geprüft.The pressure in the freeze dryer is reduced to ntcr 0.267 mbar absolute, the temperature w; Λ for the sublimation of the methanol-water solvent to H) '(. Increased. Finally, the temperature is erhohl to 25 C, taking care to not melt the frozen mass Dall in the vials. N.ich oath of sublimation is the The vacuum is released and the vials obtained are checked for moisture content, methanol content and dissolution time.

Der I euLhtigkei'sgehalt der einzelnen Phiolen hegt bei fl.iil bis 0.1 1 "".The authenticity of the individual vials is cherished at fl.iil up to 0.1 1 "".

Der Methanolgehalt '.on zwe: geprüften Phiolen betrat." w emger als 0.5ⁿ>'.On the methanol content zwe. Entered tested vials "w emger than 0.5 ^n>

Fie: ^::inf izepr'if'cr! Phiolen liegt die Zeit bis zur ■■ o!lsi,!;".d:i!eri l.osurg des C'efalotin-Natriums in 4 ml V¹I₁HSv' ' i' i^ien'iorszwccke Γ..YP. zwischen 3o und 60 Sekunde-. ^Fie::: izepr'if'cr inf! Vials is the time to ■■ o! Lsi,!; ". D: i! Eri l.osurg of C'efalotin sodium in 4 ml V ¹ I ₁ HSv '' i ' i ^ ien'iorszwccke Γ .. YP. Between 3o and 60 seconds-.

B μ s ρ ι e I 3B μ s ρ ι e I 3

Z . Vi -ν ,;er JOp-. .zent'tren ( efaio'.m-Natruimlösung ■■'. ν.;·.·- 2 —.'■ AlO⁴O- getrehen (entspricht 4°i■ V V).Z. Vi -ν,; er JOp-. .cent'tren ( efaio'.m-sodium solution ■■ '. ν.; ·. · - 2 -.' ■ AlO ⁴ O- turn (corresponds to 4 ° i ■ VV).

Di-- -N-e'or■ · ¹A ,i^er-l.osyng v,n Cefalo'in-Natrium •λi'-:i ·■ ■. rhe~ s^-.-;r:^::Sier'.e Phiolen in einer Me-pe ion 3 >, ■ Ρ":·'!·.¹ ,!"-irefii':;. Diese Menge ergibt l-g-Amr>:!'c- ■■< ~( eia'oiir-Vit-rim.Di-- -N-e'or ■ · ¹ A, i ^ er-l.osyng v, n cefalo'in sodium • λi '-: i · ■ ■. rhe ~ s ^- .- r ':' * ^1!.! - irefii · "^':::Sier'.e vials in a Me-pe ion 3> ■ Ρ;. This set gives lg-Amr> :! 'c- ■■ <~ ( eia'oiir-Vit-rim.

D j ;·_·'.i'^;:e-". Pi:o:er werden in eir.e übliche CjC"-.— " kr'i"".ii-·. orr:i.f"!ung engebracht, jnd die Ft--·pn.·-,;· j de" \.< >K-.'v wird in v.-vr.:ger als 3 Stunden .!^;:'" l~. < h'c-e-.k· Dann wird die Temperatur so scnr.c:: -a;-.· -:r..g;ii.^H auf —7" C erhöht. Die Phiolen werden etwas mehr als 3 Stunden bei —7" C gehalten.D j ; · _ · '.i'^; : e- ". Pi: o: he will be in eir.e usual CjC" -.— "kr'i"". ii- ·. orr: if"! and the Ft-- · pn. · - ,; · J de " \. <> K -. 'V becomes in v.-vr.: less than 3 hours.! ^; :'" L ~. <h'c-e-.k · Then the temperature becomes like this scnr.c :: -a; -. · -: r..g; ii. ^{H increased} to -7 "C. Vials are held at -7" C for a little over 3 hours.

Dann werden die Phiolen auf - 35" C abgekühlt.Then the vials are cooled to -35 "C.

Dc Druck in dem Gefriertrockner w-irH ^sjf unter 0 267 mbar absolut gesenk", und die Temperatur wird zur Subornation des Acetor.-Wasser-Lösungsmittels auf 10 C e-hoh;. Schließlich wird die Temperatur au? 25"C e'hohr. wobei dafür gesorgt wird, daß die getrorene Masse \n den Phiolen nicht schmilzt. Nach Beendigung der Sv.bitmatior. wird das Vakuum aufgehoben und die e-hai'-j-i-n Phiolen werden auf Feuchtigkeitsgehalt. Aceioneeh2li und Losungsdauer geprüft.The pressure in the freeze dryer is reduced to below 0.267 mbar absolute ", and the temperature is elevated to 10 C to subnate the acetor-water solvent. Finally the temperature is below 25" C e ' hey. taking care not to melt the mass \ n in the vials. After completing the Sv.bitmatior. The vacuum is released and the e-hai'-jin vials are checked for moisture. Aceioneeh2li and solution duration checked.

De- Feuchtigkeitsgehali der einzelnen Phiolen liegt zwischen 0.10 und 0.^; 1¹Vr₁.The moisture content of the individual vials is between 0.10 and 0 ^.; 1 ¹ Vr ₁ .

Der Acetongeha:· -.on zwei iep-üfien Phioien liegt unter 0.5%.The Acetongeha: · -.on two iep-üfien Phioien lies below 0.5%.

Bei fünf geprüften Phioien liegt dir Zeit bis zur vollständigen Lösung des Cefalotin-Natriums in 4,0 ml Wasser für Injektionszweckc U.S.P. zwischen 30 und 60 Sekunden.If you have five phioias you have time to complete solution of cefalotin sodium in 4.0 ml water for injection c U.S.P. between 30 and 60 Seconds.

Example 4

2,5 ml Isopropanol werden zu 50 ml der 30proz.cnligen Cefalolin-Natriumlösung gegeben (entspricht 5% V/V).2.5 ml of isopropanol are added to 50 ml of the 30% liquor Cefalolin sodium solution given (corresponds to 5% V / V).

Die Isopropanol-Wasser-Lösung von Cefalotin-Natrium wird in vorher sterilisierte Phiolen in Mengen von 3.6 ml/Phiole gefüllt. Diese Menge ergibt l-g-Ampullen von Cefalotin-Natrium.The isopropanol-water solution of cefalotin sodium is filled into previously sterilized vials in amounts of 3.6 ml / vial. This amount makes 1 g ampoules of cefalotin sodium.

Die gefüllten Phiolen werden in eine üblicheThe filled vials are put into a standard

Gefriertrocknungsvorrichtung eingebracht und die Temperatur der Lösung wird in weniger als 3 Stunden auf -35 C gesenkt und dann so rasch wie möglich auf -7 C erhöht. Die Phiolen werden etwas mehr als 3Freeze-dryer installed and the temperature of the solution lowered to -35 ° C in less than 3 hours and then raised to -7 ° C as quickly as possible. The vials will be a little over 3

Dann werden die Phiolen auf -- 35"C abgekühlt.Then the vials are cooled to -35 "C.

Der Druck in dem Gefriertrockner wird auf unter 0.267 mbar absolut gesenkt, und die Temperatur wird zum Sublimieren des Isopropanol-Wasser-Lösungsmittels auf IOC erhöht. Schließlich wird die Temperatur auf 25 C erhöht, wobei dafür gesorgt wird, daß die gefrorene Masse in den Phiolen nicht schmilzt. Nach Beendigung der Sublimation wird das Vakuum aufgehoben, und die ν -haltcncn Phiolen werden auf Feuchtigkeitsgehalt. Isopropanolgehalt und Losungsdauer geprüft. The pressure in the freeze dryer becomes below 0.267 mbar absolute is lowered, and the temperature is used to sublimate the isopropanol-water solvent increased to IOC. Finally, the temperature is increased to 25 C, making sure that the frozen mass in vials does not melt. After the sublimation is finished, the vacuum is released, and the vials containing ν are checked for moisture content. Isopropanol content and solution duration checked.

Der Feuchtigkeitsgehalt der einzelnen Phiolen liegt zwischen 0.10 und 0,11%.The moisture content of each vial is between 0.10 and 0.11%.

Der Isopropanolgehalt von zwei geprüften Phiolen beträet weniger als 0.5%.The isopropanol content of two vials tested is less than 0.5%.

Bei fünf geprüften Phiolen liegt die Zeit bis ;:ur vollständigen Lösung des Cefalotin-Natriums in 4,0 ml Wasser fur Injektionszwccke I '.S.P. zwischen 30 und 60 Sekunden.With five vials tested, the time is up to;: ur Complete solution of the sodium cefalotin in 4.0 ml of water for injection purposes I '.S.P. between 30 and 60 Seconds.

Example 5

10.657 g Natriumbicarbonat werden in 954 g Wasser für Injektionszwccke U.S.P. gelöst und auf 5"C abgekühlt. 375 g Cefalotin-Natrium werden unter Ruhren zugegeben, und die Lösung wird auf 66,5" C erwärmt, um das gesamte Cefalotin-Natrium in Lösung zu bringen. Die erhaltene Lösung wird durch eine 45-um-Membran filtrier;.10,657 grams of sodium bicarbonate are dissolved in 954 grams of water for injection U.S.P. solved and set to 5 "C cooled down. 375 g of cefalotin sodium are added with stirring, and the solution is brought to 66.5 "C heated to bring all of the cefalotin sodium into solution. The solution obtained is through a 45 µm membrane filter;

Fs werden UOOmI Filtrat erhalten, die mit 44ml 95prozentigem Ethanol versetzt werden. Die Konzentration an Cefaloi i-Natnum beträgt 28% (G/G) und die des Ethanol·. 4% (V/V).UOOmI filtrate is obtained which contains 44 ml 95 percent ethanol are added. The concentration of Cefaloi i-Natnum is 28% (w / w) and that of ethanol ·. 4% (V / V).

Die Ethanol-Wasser-Lösung von Cefalotin-Natrium wird in vorher sterilisierte Phiolen in einer Menge von 3.75 ml/Phiole gefüllt. Diese Menge ergibt l-g-Ampullen von Cefalotin-Natrium.The ethanol-water solution of cefalotin sodium is placed in previously sterilized vials in an amount of 3.75 ml / vial filled. This amount makes 1 g ampoules of cefalotin sodium.

Die gefüllten Phiolen werden in eine übliche Gefriertrocknungsvorrichtung eingebracht, und die Temperatur der Lösung wird in weniger als 3 Stunden auf — 35⁼ C gesenkt. Dann wird die Temperatur so rasch wie möglich auf — 7^CC erhöht. Die Phiolen werden etwas mehr als 3 Stunden bei — 7'Cgehalten.The filled vials are placed in a conventional freeze dryer and the temperature of the solution is reduced to ^{-35 ° C in less than 3 hours.} Then the temperature is increased to - 7 ^C C as quickly as possible. The vials are held at -7'C for a little over 3 hours.

Dann werden die Phiolen auf —35°C gekühltThe vials are then cooled to -35 ° C

Der Druck in dem Gefriertrockner wird auf unter 0.267 mbar absolut gesenkt und die Temperatur wird für die Sublimation des Ethanol-Wasser-Lösungsmittels auf etwa 10'" C erhöht. Schließlich wird die Temperatur auf 25'C erhöht wobei dafür gesorgt wird, daß dieThe pressure in the freeze dryer is reduced to below 0.267 mbar absolute and the temperature is for the sublimation of the ethanol-water solvent increases to about 10 '"C. Eventually the temperature increases to 25'C increased whereby it is ensured that the

gefrorene Masse in den Phiolen nicht schmilzt. Nach Beendigung der Sublimation wird das Vakuum aufgehoben und die erhaltenen Phiolen werden auf Feuchtigkeitsgehalt, Ethanolgehalt und Auflösiings/.eit getestet. Der Feuchtigkeitsgehalt der einzelnen Phiolen beträgt 0,10 bis 0,11 %.~frozen mass in vials does not melt. After the sublimation has ended, the vacuum is released and the resulting vials are tested for moisture content, ethanol content and dissolution time. The moisture content of each vial is 0.10 to 0.11%. ~

Der F.thanolgehi'lt von zwei geprüften Phiolen bei unter 0,5%.The ethanol content of two tested vials is less than 0.5%.

Bei fünf geprüften Phiolen liegt die Zeit bis vollständigen Lösung des Cefalotin Natriums in 4, Wasser für Injektionszwecke U.S.P. /wischen 30 un Sekunden.With five vials tested, the time until complete dissolution of the cefalotin sodium is in 4, Water for Injections U.S.P. / wipe for 30 and seconds.

Claims

Patent claims:

1. Process for the production of crystalline cefalotin sodium for the preparation of agents for parenteral administration by a freeze-drying process, characterized by the following levels: