**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **.
PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von kristallinem Cephalothin-Natrium der Formel
EMI1.1
für die Bereitung von Mitteln für die parenterale Verabreichung durch ein weniger als 24 Stunden in Anspruch nehmendes Gefriertrocknungsverfahren, gekennzeichnet durch die folgenden Stufen: a) Lösen von 20 bis 40% (Gewicht/Gewicht) Cephalothin Natrium der weiter oben angegebenen Formel in einem Lösungsmittel aus 2 bis 10% eines Alkohols mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Aceton und 98 bis 90% Wasser (Volumen/Volumen); b) Abkühlen der nach a) erhaltenen Lösung auf -20 C oder darunter; c) Erwärmen des nach b) erhaltenen Präparats auf eine Temperatur im Bereich von -3 bis - 10"C; d) Aufrechterhalten der Temperatur des Präparats im Bereich von -3 bis - 10 C während 3 Stunden oder länger;
e) Abkühlen des nach d) erhaltenen Präprarats auf -20 C oder darunter: f) Verminderung des Drucks der Umgebung, in der sich das nach e) erhaltene Präparat befindet, auf ein Maximum von 1 mm Hg; g) Erhöhen der Temperatur der Umgebung, in der sich das nach f) erhaltene Präparat befindet, auf ein Maximum von 50"C unter Vermeidung des Schmelzens dieses Präparats, und h) Sublimieren des Lösungsmittels des nach g) erhaltenen Präparats bis zu einem Feuchtigkeitsgehalt der gebildeten Kristalle von Cephalothin-Natrium von höchstens 1,0% und einem Gehalt an Alkohol oder Aceton von höchstens 1,0%.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Alkohol- oder Acetongehalt der verwendeten Cephalothin-Natriumlösung 4% (V/V) beträgt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass in Stufe b) eine Temperatur von -40"C angewandt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass Cephalothin-Natriumkonzentrationen von 25 bis 35% (G/G) angewandt werden.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass eine Cephalothin-Natriumkonzentration von 30% (G/G) angewandt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Druck auf 0,05 bis 0,20 mm Hg gesenkt und die Temperatur der Umgebung langsam auf einen Wert zwischen 0 und 50"C erhöht wird, wobei ein absoluter Druck von nicht mehr als 0,20 mm Hg aufrechterhalten und das Schmelzen des Cephalothin-Natriumpräparats vermieden wird.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die verwendete Cephalothin-Natriumlösung zusätzlich 2 bis 54o Natriumbicarbonat, bezogen auf die Cephalothin Natriummenge, enthält.
Die Erfindung betrifft die Herstellung von kristallinem Cephalothin-Natrium für die parenterale Verabreichung durch ein Gefriertrocknungsverfahren. Die erfindungsgemäss herstellbare Verbindung weist die folgende Formel auf
EMI1.2
Die Gefriertrockung ist eine seit langem bekannte Methode zur Entfernung eines Lösungsmittels von einem gelösten Stoff. Die Gefriertrocknung führt zur Entfernung von Lösungsmitteln, ohne wärmeempfindliche gelöste Stoffe zu schädigen. Antibiotika und andere pharmazeutische Wirkstoffe sowie Nahrungsmittel, insbesondere Sofort-Kaffee, werden seit vielen Jahren auf diese Weise hergestellt. Eine Lösung, aus der der getrocknete gelöste Stoff gewonnen werden soll, wird bis zu einem Feststoff gefroren und einem Hochvakuum unterworfen, worauf die Temperatur erhöht wird, um die bei der Sublimation des gefrorenen Lösungsmittels verbrauchte Wärme zu liefern.
Die Temperatur wird unter derjenigen gehalten, bei der ein Schmelzen der gefrorenen Lösung eintreten würde. Sie wird zusammen mit dem Vakuum so eingestellt, dass eine möglichst hohe Sublimationsgeschwindigkeit erzielt und gleichzeitig ein Schmelzen der gefrorenen Masse vermieden wird.
Im allgemeinen ist Wasser das Lösungsmittel, das bei einem Gefriertrocknungsverfahren verwendet wird. Es kann sich dabei aber auch um andere Lösungsmittel oder Lösungsmittelmischungen handeln, doch kommen nur solche in Betracht, die in dem praktisch anwendbaren Temperaturbereich fest werden und im Vakuum sublimieren.
Bei der Gefriertrocknung von Antibiotika und anderen Arzneistoffen wird üblicherweise wie oben beschrieben verfahren, d.h. es wird eine Lösung hergestellt, die bis zur Ausbildung einer festen Masse gefroren und einem Hochvakuum unterworfen wird, worauf Wärme zugeführt und das Lösungsmittel sublimiert wird. Wenn jedoch diese herkömmliche Arbeitsweise auf Cephalothin-Natrium angewandt wird, dann wird zur Erzielung eines stabilen kristallinen Produkts eine Verfahrensdauer von mehr als 24 Stunden benötigt.
Cephalothin-Natrium kann aus organischen Lösungsmitteln in praktisch kristalliner Form gewonnen werden.
Solch kristallines Cephalothin-Natrium bietet jedoch wieder andere Schwierigkeiten. Beispielsweise gibt es keinen wirklich wirksamen Weg zur Sterilisierung von aus organischen Lösungsmitteln gewonnenem Cephalothin-Natrium, weshalb das gesamte Kristallisationsverfahren unter aseptischen Bedingungen durchgeführt werden muss. Bei dem komplizierten Verfahren, das zur Kristallisation von Cephalothin-Natrium angewandt werden muss, gibt es viele Möglichkeiten, wie verunreinigende Fremdstoffe in das Produkt gelangen können. Darüber hinaus ist noch keine Vorrichtung entwickelt worden, mit der es möglich wäre, trockenes Material mit der Genauigkeit und Gleichmässigkeit in Ampullen abzufüllen. die mit Flüssigkeitsabfüllvorrichtungen ohne weiteres erreicht wird.
In der britischen Patentschrift Nr. 1589 216 (angemeldet von Eli Lilly und Co., im November 1977) ist ein neues Gefriertrocknungsverfahren zur Herstellung von kristallinem Cefazolin-Natrium zur parenteralen Verabreichung aus einer Ethanol-Wasser-Lösung beschrieben.
In der US-PS 4029 655 ist ein Verfahren angegeben, wobei eine wässrige Lösung sehr rasch abgekühlt wird, um während des Kühlvorgangs Kerne von Cephalothin-Natrium und anderen Cephalosporinen auszubilden. Diese Kernbildung führt zur Kristallisation des grössten Teils des Cephalothin Natriums unmittelbar vor der Verfestigung des-Wassers. Des
halb liegt das Cephalothin-Natrium, wenn mit der Sublimation begonnen wird, bereits in Form von Kristallen vor und ist nicht von der Kristallisation abhängig, die bei der Entfernung des Lösungsmittels erfolgt. Das Lösungsmittel wird absublimiert, und das Cephalothin-Natrium bleibt zurück.
Dieses Verfahren führt zwar zu für die parenterale Verabreichung geeignetem stabilem sterilem kristallinem Cephalothin-Natrium, aber bei dem Verfahren sind mehr als 24 Stunden für die vollständige Durchführung eines Zyklus erforderlich. Deshalb ist die Planung des Einsatzes der Gefriertrocknungsvorrichtung und der Arbeitseinteilung des Personals infolge der Ungleichmässigkeit des Betriebes schwierig und unbefriedigend. Die Befolgung der Lehren des Standes der Technik macht vom Beginn des Gefriertrocknungsverfahrens bis zu seiner Beendigung einen Zyklus von 28 bis 36 Stunden erforderlich. Diese verhältnismässig lange Zeit führt dazu, dass die Gestehungskosten des Produkts weiter erhöht werden und dass das Bedienungspersonal Langeweile und Gereiztheit empfindet.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von kristallinem Cephalothin-Natrium der weiter oben angegebenen Formel für die Bereitung von Mitteln für die parenterale Verabreichung durch ein weniger als 24 Stunden in Anspruch nehmendes Gefriertrocknungsverfahren, das durch folgende Stufen gekennzeichnet ist:
a) Lösen von 20 bis 40% (Gewicht/Gewicht) Cephalothin Natrium in einem Lösungsmittel aus 2 bis 10% eines Alkohols mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Aceton und 98 bis 90% Wasser (Volumen/Volumen); b) Abkühlen der nach a) erhaltenen Lösung auf -20 C oder darunter; c) Erwärmen des nach b) erhaltenen Präparats auf eine Temperatur im Bereich von -3 bis - 10"C; d) Aufrechterhalten der Temperatur des Präparats im Bereich von -3 bis - 10 C während 3 Stunden oder länger; e) Abkühlen des nach d) erhaltenen Präparates auf -20 C oder darunter; f) Verminderung des Drucks der Umgebung, in der sich das nach e) erhaltene Präparat befindet, auf ein Maximum von 1 mm Hg;
g) Erhöhen der Temperatur der Umgebung, in der sich das nacht) erhaltene Präparat befindet, auf ein Maximum von 50"C unter Vermeidung des Schmelzens dieses Präparats, und h) Sublimieren des Lösungsmittels des nach g) erhaltenen Präparats bis zu einem Feuchtigkeitsgehalt der gebildeten Kristalle von Cephalothin-Natrium von höchstens 1,0% und einem Gehalt an Alkohol oder Aceton von höchstens 1,0%.
Das erfindungsgemässe Verfahren bedient sich somit einer Gefriertrocknung, wofür zunächst 20 bis 40% (G/G) Cephalothin-Natrium in einer Lösungsmittelmischung aus 2 bis 100o eines Alkohols mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Aceton und 98 bis 90% Wasser gelöst werden. Diese Lösung kann durch Erwärmen der Mischung auf eine Temperatur von bis zu 70"C erzielt werden. Wenn erwünscht, kann diese Lösung durch Filtrieren sterilisiert werden. Die Lösung wird dann gewöhnlich einer Umgebung ausgesetzt, in der sie rasch auf eine Temperatur von -20 C oder darunter, vorzugsweise auf -40 C, gekühlt wird. Die Kühldauer kann 1 bis 3 Stunden betragen.
Nach dem raschen Abkühlen auf -20 C oder darunter, vorzugsweise auf -40 C, wird die gefrorene Lösung auf eine Temperatur zwischen -3 und - 10"C erwärmt und 3 Stunden oder länger bei dieser Temperatur gehalten, um eine vollständige Kristallisation zu gewährleisten.
Nach diesen 3 Stunden oder länger wird die gefrorene Lösung wiederum auf -20"C oder darunter, vorzugsweise auf -40 C, gekühlt.
Im Anschluss an die vorstehenden Stufen von ausschlaggebender Bedeutung wird eine übliche Gefriertrocknungsmethode angewandt, wobei das Eis sublimiert und Cephalothin Natriumkristalle mit einem Feuchtigkeitsgehalt von nicht mehr als 1% und einem Alkohol- oder Acetongehalt von nicht mehr als 1% hinterbleiben. Diese Kristalle haben eine Lagerbeständigkeit von mindestens 3 Jahren bei Zimmertemperatur und lösen sich in einem pharmazeutischen annehmbaren Verdünnungsmittel in Konzentrationen, wie sie für die parenterale Verabreichung nötig sind, in einer Minute oder weniger auf.
Die Erhöhung der Geschwindigkeit der Gefriertrocknung des nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellten Cephalothin-Natriums gegenüber der von in herkömmlicher Weise hergestellten Cephalothin-Natriumkristallen, die aus einer wässrigen Lösung gefriergetrocknet werden, führt zu einer Verminderung der bis zum Abschluss des Gefriertrocknungszyklus erforderlichen Zeit um etwa 15 bis 50%.
Das Wesentliche der Erfindung liegt in der Kombination der Verwendung eines Lösungsmittelsystems aus einem Alkohol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Aceton und Wasser und der Ausbildung einer übersättigten Lösung des in diesem Lösungsmittelsystem enthaltenen Cephalothin Natriums sowie im raschen Abkühlen der Lösung auf -20 C oder darunter, vorzugsweise auf -40 C. Der Alkohol oder das Aceton in dem Lösungsmittelsystem wirkt als ein Gegenlösungsmittel und vermindert die Löslichkeit des Cephalothin-Natriums. Es hat sich gezeigt, dass das Cephalothin Natrium in einem Lösungsmittel aus Alkohol oder Aceton und Wasser beträchtlich weniger löslich ist als in Wasser allein.
Durch das Erwärmen der gefrorenen Lösung auf -3 bis - 10 C ist deshalb die Kernbildung und Kristallisation in 3 Stunden oder geringfügig darüber beendet, was im Gegensatz zu einer Zeit von 14 bis 20 Stunden, die in Abwesenheit des Alkohols oder Acetons erforderlich sind, steht.
Das bei dem erfindungsgemässen Verfahren verwendete Lösungsmittel aus einem Alkohol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Aceton und Wasser enthält 2 bis 10% Alkohol oder Aceton und 98 bis 90% Wasser (Volumen/Volumen).
Das bevorzugte Lösungsmittelsystem besteht aus 3 bis 5 Volumenprozent Alkohol oder Aceton und 97 bis 95 Volumenprozent Wasser. Bei der praktischen Durchführung des Verfahrens wird das Cephalothin-Natrium vorzugsweise in dem Wasser gelöst, worauf der Alkohol oder das Aceton vorzugsweise 95-prozentiges Ethanol in einem Volumen zugegeben wird, das 4% des Volumens der Lösung des Cephalothin-Natriums entspricht.
Zu den verwendbaren Alkoholen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen gehören Methanol, Ethanol, n-Propanol und Isopropanol.
Eine Konzentration des Cephalothin-Natriums von 20 bis 40% (G/G) in dem Lösungsmittel aus Alkohol oder Aceton und Wasser genügt für die Ausbildung der grossen Kristalle bei der Gefriertrocknung. Der bevorzugte Bereich beträgt 25 bis 35% (G/G). Insbesondere bevorzugt ist eine 30-prozentige (G/G) Lösung von Cephalothin-Natrium. Beim praktischen Arbeiten wird eine ganz besonders bevorzugte Konzentration von Cephalothin-Natrium durch Lösen von 30 g Cephalothin-Natrium in Wasser bis zu einer Gesamtmenge von 100 g und Zugabe von 3,55 ml 95-prozentigem Alkohol erreicht, wobei eine Lösung erhalten wird, die etwa 29% (G/G) des gelösten Stoffs enthält.
Die Sterilisierung der Lösung des Cephalothin-Natriums in der Mischung aus Alkohol oder Aceton und Wasser kann durch Filtrieren durch allgemein bekannte Sterilfiltereinrichtungen und Auffangen des Filtrats in einem vorher sterili sierten Behälter erreicht werden. Beispielsweise kann die Sterilfitration unter Verwendung einer wärmesterilisierten Platten- und Rahmenfilterpresse durchgeführt werden, die mit einem Asbestbausch oder einer Filtermembran aus Celluloseacetat oder -nitrat oder einer Wachsschicht mit einer Porosität von unter 0,22 ym ausgerüstet ist.
Das rasche Abkühlen der Lösung des Cephalothin Natriums in der Mischung aus Alkohol oder Aceton und Wasser kann am besten in der Weise erreicht werden, dass diese Lösung in eine Umgebung von etwa -40 C gebracht wird. Die Temperatur der Lösung kann durch ein Thermoelement bestimmt werden, das sich etwa in dem Zentrum der Lösung befindet und damit die Temperatur an diesem Punkt anzeigt.
Wenn die Temperaur von -20 C oder darunter, vorzugsweise von -40 C, nach der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise erreicht worden ist, wird die gefrorene Lösung auf eine Temperatur im Bereich von -3 bis - 10 C erwärmt, wodurch die Nukleation und Kristallisation des Cephalothin-Natriums in Gang gesetzt wird. Die gefrorene Lösung wird zur Erzielung einer vollständigen Kristallisation 3 Stunden oder länger bei der Temperatur in diesem Bereich gehalten.
Danach wird die gefrorene Lösung erneut auf -20 C oder darunter, vorzugsweise auf -40 C, abgekühlt. Aus einem Belassen der gefrorenen Masse bei -20 C oder darunter, vorzugsweise bei -40 C, nach vollständiger Verfestigung für eine zusätzliche Zeit ergeben sich keine Vorteile. Bei diesem Punkt liegt praktisch das gesamte in der gefrorenen Masse enthaltene Cephalothin-Natrium als freie Kristalle vor. Zum Absublimieren des Lösungsmittels aus der gefrorenen Masse kann eine herkömmliche Gefriertrocknung, bei der kristallines Cephalothin-Natrium zurückbleibt, angewandt werden.
Das gefrorene Cephalothin-Natriumpräparat, in dem die Nukleation der Kristalle vollständig ist, wird einer Umgebung unterworfen, wo der Druck auf 1 mm Hg oder weniger verringert werden. Vorzugsweise wird der Druck stärker als auf 1 mm Hg absolut gesenkt. Die besten Ergebnisse werden mit einem Druck von 0,05 bis 0,2 mm Hg erzielt. Dieser letztgenannte Druckbereich lässt sich in Gefriertrocknungsvorrichtungen für das Laboratorium und die Technik, deren Konstruktion und Betrieb allgemein bekannt sind, ohne weiteres erreichen. Nach der oben beschriebenen Druckverminderung wird gewöhnlich Wärme in die oben bezeichnete Umgebung eingeführt. Die Temperatur dieser Umgebung wird im allgemeinen auf einen Punkt erhöht, wobei die höchste Sublimationsgeschwindigkeit ohne Schmelzen der gefrorenen Masse erzielt werden kann.
Als allgemeine Regel gilt, dass Temperatur und Druck in umgekehrtem Verhältnis zueinander stehen. Je wirksamer die Druckerniedrigung war, desto höher kann die Temperatur in der Sublimationsstufe sein. Als allgemeine Richtlinie kann gesagt werden, dass mit einem hochwirksamen Vakuumsystem, womit der absolute Druck bei etwa 0,05 mm Hg absolut (50 um) aufrechterhalten wird, eine obere Grenze der Temperatur der Umgebung von 50"C erreicht werden kann. Aufjeden Fall sollte die Temperatur langsam erhöht werden, um eine Überlastung des Druckverminderungssystems zu vermeiden, die zu einem nachteiligen Schmelzen der gefroerenen Masse führen kann.
Vorzugsweise wird die Temperatur der Umgebung bei der Sublimation zwischen 10 und 40"C bei einem Druck bei oder unter 0,2 mm Hg gehalten.
Das Absublimieren des Eises aus der gefrorenen Masse wird solange fortgeführt, bis der Feuchtigkeitsgehalt der Cephalothin-Natriumkristalle unter 1% und ihr Gehalt an Alkohol oder Aceton unter 1% liegt. Diese Werte gewährleisten die physikalische Beständigkeit der gebildeten Kristalle.
Cephalothin-Natrium kristallisiert nicht als Hydrat.
Das wie vorstehend beschrieben hergestellte Cephalothin Natrium ist kristallin. Beispielsweise ergibt die physikalische Analyse des Cephalothin-Natriums eine Kristallinität von 92 bis 100%. Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wurde in allen Fällen eine Kristallinität erzielt, die für die Lagerbeständigkeit genügt, d.h. für das Nichtauftreten eines Vergilbens der Substanz und eines Verlusts an mikrobiologischer Potenz innerhalb von bis zu 3 Jahren bei Zimmertemperaur. Wird z.B. das Verfahren unter Einschluss der Sterilfiltration der Cephalothin-Natriumlösung durchgeführt und die Gefriertrocknung unter aseptischen Bedingungen vorgenommen, können die Cephalothin-Natriumkristalle in vorher sterilisierte Ampullen steril in Mengen abgefüllt werden, wie sie für die Bereitung von Mitteln zur parenteralen Verabreichung passend sind.
Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird zusätzlich zu der oben betriebenen Arbeitsweise eine weitere Stufe vorgenommen, die darin besteht, dass ein abgemessenes Volumen der Lösung in Alkohol oder Aceton und Wasser nach Sterilfiltration in eine vorher sterilisierte Ampulle eingefüllt wird, wobei das abgemessene Volumen die Menge an Cephalothin-Natrium enthält, die nach der Gefriertrocknung in der Ampulle enthalten sein soll. Die die Cephalothin-Natriumlösung enthaltenden Ampullen können dann, wie oben beschrieben, weiter behandelt werden. Die erhaltene, das gefriergetrocknete Cephalothin-Natrium enthaltende Ampulle braucht dann nur noch steril verschlossen zu werden.
In der Praxis wird es bevorzugt, ein abgemessenes Volumen sterile Cephalothin-Natriumlösung in eine vorher sterilisierte Ampulle steril einzufüllen, da damit wenigstens zwei Vorteile verbunden sind. Erstens kann eine genauere und gleichmässigere Menge Cephalothin-Natrium in eine Ampulle eingefüllt werden, wenn es in flüssiger Form vorliegt als dann, wenn es sich um feste Kristalle handelt; und zweitens ist es sehr viel einfacher, sterile Betriebsbedingungen beim Abfüllen einer Flüssigkeit zu erreichen und aufrechtzuerhalten, als dies bei der Trockenabfüllung der Fall ist. Darüber hinaus ist Luftverschmutzung bei der Hantierung von Flüssigkeiten ein geringeres Problem als bei der von trockenen Materialien.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird Natriumbicarbonat in einer Menge von 2 bis 5%, vorzugsweise 3%, bezogen auf das Cephalothin-Natrium, von der Sterilfiltration zu der Cephalothinlösung gegeben. Diese Zugabe führt zu einem kristallinen Cephalothin-Natrium, das nach dem Wiederauflösen einen etwa neutralen pH-Wert hat, wodurch das bei intramuskulärer Verabreichung empfundene Brennen vermindert wird.
Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung weiter erläutert.
Arbeitsweise
500 g Cephalothin-Natrium mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 1% werden in 1166,6 g Wasser für Injektionszwecke U.S.P. gelöst.
Die erhaltene wässrige Lösung von Cephalothin-Natrium wird auf 62"C erwärmt, um letzte Feststoffe zu lösen und durch eine 0,45 Fm-Milliporenmembran filtriert.
Die so erhaltene 30% Cephalothin-Natrium (G/G) enthaltende wässrige Lösung wird in Anteilen von jeweils 50 ml in den folgenden Beispielen verwendet.
Beispiel 1
50 ml der 30-prozentigen Cephalothin-Natriumlösung werden mit 2 ml 95-prozentigem Ethanol versetzt (entspricht 4% Volumen/Volumen).
Die Ethanol-Wasserlösung von Cephalothin-Natrium wird in vorher sterilisierte Phiolen in einer Menge von 3,56 ml/Phiole abgefüllt. Diese Lösungsmenge ergibt 1 g-Ampullen von Cephalothin-Natrium.
Die gefüllten Phiolen werden in eine übliche Gefriertrocknungsvorrichtung eingebracht, und die Temperatur der Lösung wird in weniger als 3 Stunden auf -35 C gesenkt.
Dann wird die Temperatur so rasch wie möglich auf -7 C erhöht. Die Phiolen werden 3 Stunden oder etwas länger bei etwa -7 C gehalten.
Dann werden die Phiolen auf -35 C abgekühlt.
Der Druck in dem Gefriertrockner wird auf unter 0,2 mm Hg absolut gesenkt, und die Temperatur wird zum Sublimieren des Ethanol-Wasser-Lösungsmittels auf 10 C erhöht.
Schliesslich wird die Temperatur auf25"C erhöht, wobei Sorge dafür getragen wird, dass die gefrorene Masse in den Phiolen nicht schmilzt. Nach beendeter Sublimation wird das Vakuum aufgehoben, und die erhaltenen Phiolen werden auf ihren Feuchtigkeitsgehalt, Ethanolgehalt und die Dauer geprüft, in der Auflösung erfolgt.
Der Feuchtigkeitsgehalt der einzelnen Phiolen liegt zwischen 0,10 und 0,11%.
Bei zwei auf ihren Ethanolgehalt geprüften Phiolen liegen die erhaltenen Werte unter 0,5%.
Bei fünf geprüften Phiolen liegt die Zeit bis zur vollständigen Lösung des Cephalothin-Natriums in 4,0 ml Wasser für Injektionszwecke U.S.P. zwischen 30 und 60 Sekunden.
Beispiel 2
2 ml Methanol werden zu 50 ml der 30-prozentigen Cephalothin-Natriumlösung gegeben (entspricht 4% V/V).
Die Methanol-Wasser-Lösung von Cephalothin-Natrium wird in vorher sterilisierte Phiolen in einer Menge von 3,56 ml/Phiole gefüllt. Diese Menge führt zu 1 g-Ampullen von Cephalothin-Natrium.
Die gefüllten Phiolen werden in einen üblichen Gefriertrockner eingebracht und die Temperatur der Lösung wird in weniger als 3 Stunden auf -35 C erniedrigt. Dann wird die Temperatur so schnell wie möglich auf -7"C erhöht. Die Phiolen werden 3 Stunden oder etwas länger bei -7 C gehalten.
Dann werden die Phiolen auf -35 C abgekühlt.
Der Druck in dem Gefriertrockner wird auf unter 0,2 mm Hg absolut gesenkt, die Temperatur wird für die Sublimation des Methanol-Wasser-Lösungsmittels auf 10"C erhöht.
Schliesslich wird die Temperatur auf 25"C erhöht, wobei dafür gesorgt wird, dass die gefrorene Masse in den Phiolen nicht schmilzt. Nach Beendigung der Sublimation wird das Vakuum aufgehoben, und die erhaltenen Phiolen werden auf Feuchtigkeitsgehalt, Methanolgehalt und Auflösungszeit geprüft.
Der Feuchtigkeitsgehalt der einzelnen Phiolen liegt bei 0,10 bis 0,11%.
Der Methanolgehalt von zwei geprüften Phiolen beträgt weniger als 0,5%.
Bei fünf geprüften Phiolen liegt die Zeit bis zur vollständigen Lösung des Cephalothin-Natriums in 4 ml Wasser für Injektionszwecke U.S.P. zwischen 30 und 60 Sekunden.
Beispiel 3
Zu 50 ml der 30-prozentigen Cephalothin-Natriumlösung werden 2 ml Aceton gegeben (entspricht 4% V/V).
Die Aceton-Wasser-Lösung von Cephalothin-Natrium wird in vorher sterilisierte Phiolen in einer Menge von 3.56 ml/Phiole abgefüllt. Diese Menge ergibt 1 g-Ampullen von Cephalothin-Natrium.
Die gefüllten Phiolen werden in eine übliche Gefriertrocknungsvorrichtung eingebracht, und die Temperatur der Lösung wird in weniger als 3 Stunden auf -35 C gesenkt.
Dann wird die Temperatur so schnell wie möglich auf -7 C erhöht. Die Phiolen werden etwas mehr als 3 Stunden bei -7 C gehalten.
Dann werden die Phiolen auf -35 C abgekühlt.
Der Druck in dem Gefriertrockner wird auf unter 0,2 mm Hg absolut gesenkt, und die Temperatur wird zur Sublimation des Aceton-Wasser-Lösungsmittels auf 10"C erhöht.
Schliesslich wird die Temperatur auf 25"C erhöht, wobei dafür gesorgt wird, dass die gefrorene Masse in den Phiolen nicht schmilzt. Nach Beendigung der Sublimation wird das Vakuum aufgehoben und die erhaltenen Phiolen werden auf Feuchtigkeitsgehalt, Acetongehalt und Lösungsdauer geprüft.
Der Feuchtigkeitsgehalt der einzelnen Phiolen liegt zwi schen 0,10 und 0,11%.
Der Acetongehalt von zwei geprüften Phiolen liegt unter 0,5%.
Bei fünf geprüften Phiolen liegt die Zeit bis zur vollständigen Lösung des Cephalothin-Natriums in 4,0 ml Wasser für Injektionszwecke U.S.P. zwischen 30 und 60 Sekunden.
Beispiel 4
2,5 ml Isopropanol werden zu 50 ml der 30-prozentigen Cephalothin-Natriumlösung gegeben (entspricht 5% V/V).
Die Isopropanol-Wasser-Lösung von Cephalothin Natrium wird in vorher sterilisierte Phiolen in Mengen von 3,6 ml/Phiole gefüllt. Diese Menge ergibt 1 g-Ampullen von Cephalothin-Natrium.
Die gefüllten Phiolen werden in eine übliche Gefriertrocknungsvorrichtung eingebracht und die Temperatur der Lösung wird in weniger als 3 Stunden auf -35 C gesenkt und dann so rasch wie möglich auf -7 C erhöht. Die Phiolen werden etwas mehr als 3 Stunden bei -7 C gehalten.
Dann werden die Phiolen auf -35 C abgekühlt.
Der Druck in dem Gefriertrockner wird auf unter 0,2 mm Hg absolut gesenkt, und die Temperatur wird zum Sublimieren des Isopropanol-Wasser-Lösungsmittels auf 10"C erhöht. Schliesslich wird die Temperatur auf 25 C erhöht, wobei dafür gesorgt wird, dass die gefrorene Masse in den Phiolen nicht schmilzt. Nach Beendigung der Sublimation wird das Vakuum aufgehoben, und die erhaltenen Phiolen werden auf Feuchtigkeitsgehalt, Isopropanolgehalt und Lösungsdauer geprüft.
Der Feuchtigkeitsgehalt der einzelnen Phiolen liegt zwi schen 0,10 und 0,11%.
Der Isopropanolgehalt von zwei geprüften Phiolen beträgt weniger als 0,5%.
Bei fünf geprüften Phiolen liegt die Zeit bis zur vollständigen Lösung des Cephalothin-Natriums in 4,0 ml Wasser für Injektionszwecke U.S.P. zwischen 30 und 60 Sekunden.
Beispiel 5
10,657 g Natriumbicarbonat werden in 954 g Wasser für Injektionszwecke U.S.P. gelöst und auf 5"C abgekühlt. 375 g Cephalothin-Natrium werden unter Rühren zugegeben, und die Lösung wird auf 66,5"C erwärmt, um das gesamte Cephalothin-Natrium in Lösung zu bringen. Die erhaltene Lösung wird durch eine 45 ,um-Membran filtriert.
Es werden 1100 ml Filtrat erhalten, die mit 44 ml 95-prozentigem Ethanol versetzt werden. Die Konzentration an Cephalothin-Natrium beträgt 28% (G/G) und die des Ethanols 4% (V/V).
Die Ethanol-Wasser-Lösung von Cephalothin-Natrium wird in vorher sterilisierte Phiolen in einer Menge von 3,75 ml/Phiole gefüllt. Diese Menge ergibt 1 g-Ampullen von Cephalothin-Natrium.
Die gefüllten Phiolen werden in eine übliche Gefriertrocknungsvorrichtung eingebracht, und die Temperatur der Lösung wird in weniger als 3 Stunden auf -35 C gesenkt.
Dann wird die Temperatur so rasch wie möglich auf -7 C erhöht. Die Phiolen werden etwas mehr als 3 Stunden bei -7 C gehalten.
Dann werden die Phiolen auf -35"C gekühlt.
Der Druck in dem Gefriertrockner wird auf unter 0,2 mm Hg absolut gesenkt und die Temperatur wird für die Sublimation des Ethanol-Wasser-Lösungsmittels auf etwa 10"C erhöht. Schliesslich wird die Temperatur auf 25"C erhöht, wobei dafür gesorgt wird, dass die gefrorene Masse in den Phiolen nicht schmilzt. Nach Beendigung der Sublimation wird das Vakuum aufgehoben und die erhaltenen Phiolen werden auf Feuchtigkeitsgehalt, Ethanolgehalt und Auflösungszeit getestet.
Der Feuchtigkeitsgehalt der einzelnen Phiolen beträgt 0,10 bis 0,11%.
Der Ethanolgehalt von zwei geprüften Phiolen liegt bei unter 0,5%.
Bei fünf geprüften Phiolen liegt die Zeit bis zur vollständigen Lösung des Cephalothin-Natriums in 4,5 ml Wasser für Injektionszwecke U.S.P. zwischen 30 und 60 Sekunden.
** WARNING ** beginning of DESC field could overlap end of CLMS **.
PATENT CLAIMS
1. Process for the preparation of crystalline cephalothin sodium of the formula
EMI1.1
for the preparation of agents for parenteral administration by a freeze-drying process which takes less than 24 hours, characterized by the following steps: a) dissolving 20 to 40% (w / w) cephalothin sodium of the formula given above in a solvent 2 to 10% of an alcohol with 1 to 3 carbon atoms or acetone and 98 to 90% water (volume / volume); b) cooling the solution obtained according to a) to -20 ° C or below; c) heating the preparation obtained according to b) to a temperature in the range from -3 to -10 "C; d) maintaining the temperature of the preparation in the range from -3 to -10" C for 3 hours or longer;
e) cooling the preparation obtained according to d) to -20 ° C. or below: f) reducing the pressure of the environment in which the preparation obtained according to e) is located to a maximum of 1 mm Hg; g) increasing the temperature of the environment in which the preparation obtained according to f) is located to a maximum of 50 ° C. while avoiding melting of this preparation, and h) subliming the solvent of the preparation obtained according to g) to a moisture content of formed crystals of cephalothin sodium of at most 1.0% and an alcohol or acetone content of at most 1.0%.
2. The method according to claim 1, characterized in that the alcohol or acetone content of the cephalothin sodium solution used is 4% (V / V).
3. The method according to claim 2, characterized in that a temperature of -40 "C is applied in step b).
4. The method according to claim 3, characterized in that cephalothin sodium concentrations of 25 to 35% (w / w) are used.
5. The method according to claim 4, characterized in that a cephalothin sodium concentration of 30% (w / w) is used.
6. The method according to claim 5, characterized in that the pressure is reduced to 0.05 to 0.20 mm Hg and the temperature of the environment is slowly increased to a value between 0 and 50 "C, an absolute pressure of not more than 0.20 mm Hg is maintained and melting of the cephalothin sodium preparation is avoided.
7. The method according to claim 1, characterized in that the cephalothin sodium solution used additionally contains 2 to 54o sodium bicarbonate, based on the amount of cephalothin sodium.
The invention relates to the production of crystalline cephalothin sodium for parenteral administration by a freeze-drying process. The compound that can be produced according to the invention has the following formula
EMI1.2
Freeze-drying is a long-known method of removing a solvent from a solute. Freeze-drying leads to the removal of solvents without damaging heat-sensitive solutes. Antibiotics and other active pharmaceutical ingredients as well as foods, especially instant coffee, have been produced in this way for many years. A solution from which the dried solute is to be recovered is frozen to a solid and subjected to a high vacuum, whereupon the temperature is raised to provide the heat consumed in the sublimation of the frozen solvent.
The temperature is kept below that at which the frozen solution would melt. It is adjusted together with the vacuum so that the highest possible sublimation speed is achieved and at the same time melting of the frozen mass is avoided.
In general, water is the solvent used in a freeze-drying process. However, these can also be other solvents or solvent mixtures, but only those that come into consideration are those that become solid in the practically applicable temperature range and sublime in a vacuum.
Freeze-drying of antibiotics and other drugs is usually carried out as described above, i.e. a solution is prepared which is frozen and subjected to a high vacuum until a solid mass is formed, whereupon heat is applied and the solvent is sublimed. However, if this conventional procedure is applied to cephalothin sodium, it will take more than 24 hours to obtain a stable crystalline product.
Cephalothin sodium can be obtained from organic solvents in practically crystalline form.
However, such crystalline cephalothin sodium presents other difficulties. For example, there is no really effective way to sterilize cephalothin sodium obtained from organic solvents, which is why the entire crystallization process must be carried out under aseptic conditions. With the complicated process that must be used to crystallize cephalothin sodium, there are many ways in which contaminants can enter the product. In addition, no device has been developed with which it would be possible to fill dry material into ampoules with the accuracy and uniformity. which is easily achieved with liquid filling devices.
British Patent No. 1589 216 (filed by Eli Lilly and Co., November 1977) describes a new freeze-drying process for the production of crystalline cefazolin sodium for parenteral administration from an ethanol-water solution.
US Pat. No. 4,029,655 describes a method in which an aqueous solution is cooled very rapidly in order to form nuclei of cephalothin sodium and other cephalosporins during the cooling process. This nucleation leads to the crystallization of most of the cephalothin sodium immediately before the water solidifies. Of
half of the cephalothin sodium is already in the form of crystals when the sublimation is started and is not dependent on the crystallization which takes place when the solvent is removed. The solvent is sublimed and the cephalothin sodium remains.
While this procedure results in stable sterile crystalline cephalothin sodium suitable for parenteral administration, the procedure requires more than 24 hours to complete a cycle. Therefore, planning the use of the freeze dryer and the division of labor among the personnel is difficult and unsatisfactory due to the unevenness of the operation. Following the teachings of the prior art requires a 28-36 hour cycle from the start of the freeze-drying process to its completion. This relatively long time means that the production costs of the product are further increased and that the operating personnel experience boredom and irritability.
The invention relates to a process for the preparation of crystalline cephalothin sodium of the formula given above for the preparation of agents for parenteral administration by a freeze-drying process which takes less than 24 hours and which is characterized by the following steps:
a) dissolving 20 to 40% (weight / weight) cephalothin sodium in a solvent of 2 to 10% of an alcohol with 1 to 3 carbon atoms or acetone and 98 to 90% water (volume / volume); b) cooling the solution obtained according to a) to -20 ° C or below; c) heating the preparation obtained according to b) to a temperature in the range from -3 to -10 "C; d) maintaining the temperature of the preparation in the range from -3 to -10" C for 3 hours or longer; e) cooling the after d) preparation obtained to -20 C or below; f) reducing the pressure of the environment in which the preparation obtained according to e) is located to a maximum of 1 mm Hg;
g) increasing the temperature of the environment in which the preparation obtained at night is located to a maximum of 50 ° C. while avoiding melting of this preparation, and h) subliming the solvent of the preparation obtained according to g) to a moisture content of the formed ones Crystals of cephalothin sodium of at most 1.0% and an alcohol or acetone content of at most 1.0%.
The process according to the invention thus uses freeze drying, for which 20 to 40% (w / w) cephalothin sodium is first dissolved in a solvent mixture of 2 to 100% of an alcohol with 1 to 3 carbon atoms or acetone and 98 to 90% water. This solution can be obtained by heating the mixture to a temperature of up to 70 ° C. If desired, this solution can be sterilized by filtration. The solution is then usually exposed to an environment in which it quickly reaches a temperature of -20 ° C or below, preferably to -40 C. The cooling time can be 1 to 3 hours.
After rapidly cooling to -20 C or below, preferably to -40 C, the frozen solution is heated to a temperature between -3 and -10 "C and held at this temperature for 3 hours or more to ensure complete crystallization.
After these 3 hours or longer, the frozen solution is again cooled to -20 ° C. or below, preferably to -40 ° C.
Following the above steps of crucial importance, a common freeze-drying method is used, sublimating the ice and leaving cephalothin sodium crystals with a moisture content of not more than 1% and an alcohol or acetone content of not more than 1%. These crystals have a shelf life of at least 3 years at room temperature and dissolve in a pharmaceutically acceptable diluent in concentrations as required for parenteral administration in one minute or less.
Increasing the rate of freeze-drying of the cephalothin sodium produced by the process described above compared to that of conventionally produced cephalothin sodium crystals which are freeze-dried from an aqueous solution leads to a reduction in the time required to complete the freeze-drying cycle by approximately 15 until 50%.
The essence of the invention lies in the combination of the use of a solvent system consisting of an alcohol with 1 to 3 carbon atoms or acetone and water and the formation of a supersaturated solution of the cephalothin sodium contained in this solvent system and the rapid cooling of the solution to -20 ° C or below, preferably to -40 C. The alcohol or acetone in the solvent system acts as a counter solvent and reduces the solubility of the cephalothin sodium. The cephalothin sodium has been shown to be considerably less soluble in a solvent of alcohol or acetone and water than in water alone.
By heating the frozen solution to -3 to -10 ° C, the nucleation and crystallization are completed in 3 hours or slightly above, which is in contrast to a time of 14 to 20 hours, which are required in the absence of alcohol or acetone .
The solvent used in the process according to the invention from an alcohol having 1 to 3 carbon atoms or acetone and water contains 2 to 10% alcohol or acetone and 98 to 90% water (volume / volume).
The preferred solvent system consists of 3 to 5 volume percent alcohol or acetone and 97 to 95 volume percent water. In practicing the method, the cephalothin sodium is preferably dissolved in the water, after which the alcohol or acetone, preferably 95% ethanol, is added in a volume corresponding to 4% of the volume of the solution of the cephalothin sodium.
Usable alcohols with 1 to 3 carbon atoms include methanol, ethanol, n-propanol and isopropanol.
A concentration of 20 to 40% (w / w) of the cephalothin sodium in the solvent of alcohol or acetone and water is sufficient for the formation of the large crystals in freeze-drying. The preferred range is 25 to 35% (w / w). A 30 percent (w / w) solution of cephalothin sodium is particularly preferred. In practical work, a particularly preferred concentration of cephalothin sodium is achieved by dissolving 30 g of cephalothin sodium in water up to a total of 100 g and adding 3.55 ml of 95 percent alcohol to give a solution that contains about 29% (w / w) of the solute.
The sterilization of the solution of the cephalothin sodium in the mixture of alcohol or acetone and water can be achieved by filtering through well-known sterile filter devices and collecting the filtrate in a previously sterilized container. For example, sterile filtration can be carried out using a heat sterilized plate and frame filter press equipped with an asbestos pad or a filter membrane made of cellulose acetate or nitrate or a wax layer with a porosity of less than 0.22 μm.
The rapid cooling of the solution of cephalothin sodium in the mixture of alcohol or acetone and water can best be achieved by bringing this solution into an environment of about -40 ° C. The temperature of the solution can be determined by a thermocouple, which is located approximately in the center of the solution and thus indicates the temperature at this point.
When the temperature of -20 C or below, preferably -40 C, has been reached according to the procedure described above, the frozen solution is heated to a temperature in the range of -3 to -10 C, causing the nucleation and crystallization of the cephalothin -Sodium is started. The frozen solution is held at that temperature for 3 hours or more to achieve complete crystallization.
The frozen solution is then cooled again to -20 ° C or below, preferably to -40 ° C. There are no advantages from leaving the frozen mass at -20 C or below, preferably at -40 C, after solidification for an additional time. At this point practically all of the cephalothin sodium contained in the frozen mass is present as free crystals. Conventional freeze drying with crystalline cephalothin sodium remaining can be used to sublimate the solvent from the frozen mass.
The frozen cephalothin sodium preparation in which the nucleation of the crystals is complete is subjected to an environment where the pressure is reduced to 1 mm Hg or less. The pressure is preferably reduced more than to 1 mm Hg absolute. The best results are achieved with a pressure of 0.05 to 0.2 mm Hg. This last-mentioned pressure range can easily be achieved in freeze-drying devices for the laboratory and technology, the construction and operation of which are generally known. After the pressure reduction described above, heat is usually introduced into the environment described above. The temperature of this environment is generally raised to a point where the highest sublimation rate can be achieved without melting the frozen mass.
As a general rule, temperature and pressure are inversely related. The more effective the pressure reduction, the higher the temperature in the sublimation stage can be. As a general guideline, it can be said that with a highly efficient vacuum system, which maintains the absolute pressure at about 0.05 mm Hg absolute (50 µm), an upper limit of the ambient temperature of 50 "C can be reached. In any case, should the temperature is slowly increased in order to avoid overloading the pressure reduction system, which can lead to disadvantageous melting of the frozen mass.
Preferably, the ambient temperature during sublimation is kept between 10 and 40 ° C. at a pressure at or below 0.2 mm Hg.
The sublimation of the ice from the frozen mass is continued until the moisture content of the cephalothin sodium crystals is below 1% and their alcohol or acetone content is below 1%. These values ensure the physical stability of the crystals formed.
Cephalothin sodium does not crystallize as a hydrate.
The cephalothin sodium prepared as described above is crystalline. For example, the physical analysis of the cephalothin sodium shows a crystallinity of 92 to 100%. When carrying out the process according to the invention, a crystallinity was achieved in all cases which is sufficient for the shelf life, i.e. for the non-occurrence of yellowing of the substance and a loss of microbiological potency within up to 3 years at room temperature. E.g. If the process involves the sterile filtration of the cephalothin sodium solution and the freeze-drying is carried out under aseptic conditions, the cephalothin sodium crystals can be filled in sterile quantities in previously sterilized ampoules as appropriate for the preparation of agents for parenteral administration.
In another preferred embodiment of the invention, in addition to the procedure operated above, a further step is carried out, which consists in filling a measured volume of the solution in alcohol or acetone and water after sterile filtration into a previously sterilized ampoule, the measured volume being the Contains the amount of cephalothin sodium that should be contained in the ampoule after freeze-drying. The ampoules containing the cephalothin sodium solution can then be further treated as described above. The ampoule obtained, which contains the freeze-dried cephalothin sodium, then only needs to be closed under sterile conditions.
In practice, it is preferred to sterile fill a measured volume of sterile sodium cephalothin solution into a previously sterilized ampoule, since this entails at least two advantages. First, a more accurate and uniform amount of cephalothin sodium can be placed in an ampoule when it is in liquid form than when it is solid crystals; and secondly, it is much easier to achieve and maintain sterile operating conditions when filling a liquid than is the case with dry filling. In addition, air pollution is less of a problem when handling liquids than when handling dry materials.
In a preferred embodiment, sodium bicarbonate is added to the cephalothin solution in an amount of 2 to 5%, preferably 3%, based on the cephalothin sodium. This addition results in a crystalline cephalothin sodium which has an approximately neutral pH after redissolution, thereby reducing the burning sensation experienced during intramuscular administration.
The invention is further illustrated by the following examples.
Way of working
500 g of 1% moisture cephalothin sodium are dissolved in 1166.6 g of water for injections U.S.P. solved.
The aqueous solution of cephalothin sodium obtained is heated to 62 ° C. to dissolve the last solids and filtered through a 0.45 μm millipore membrane.
The aqueous solution containing 30% cephalothin sodium (w / w) thus obtained is used in proportions of 50 ml each in the following examples.
example 1
50 ml of the 30% cephalothin sodium solution are mixed with 2 ml of 95% ethanol (corresponds to 4% volume / volume).
The ethanol-water solution of cephalothin sodium is filled into previously sterilized vials in an amount of 3.56 ml / vial. This amount of solution gives 1 g ampoules of cephalothin sodium.
The filled vials are placed in a conventional freeze dryer and the temperature of the solution is reduced to -35 ° C in less than 3 hours.
Then the temperature is raised to -7 C as soon as possible. The vials are held at about -7 ° C for 3 hours or a little longer.
Then the vials are cooled to -35 ° C.
The pressure in the freeze dryer is reduced to less than 0.2 mm Hg absolute and the temperature is raised to 10 C to sublimate the ethanol-water solvent.
Finally, the temperature is raised to 25 ° C., taking care that the frozen mass in the vials does not melt. After sublimation has ended, the vacuum is released and the vials obtained are checked for their moisture content, ethanol content and the duration in which Dissolution takes place.
The moisture content of the individual vials is between 0.10 and 0.11%.
The values obtained for two vials tested for their ethanol content are below 0.5%.
For five vials tested, the time to dissolve the cephalothin sodium in 4.0 ml water for injections U.S.P. between 30 and 60 seconds.
Example 2
2 ml of methanol are added to 50 ml of the 30 percent cephalothin sodium solution (corresponds to 4% v / v).
The methanol-water solution of cephalothin sodium is filled into previously sterilized vials in an amount of 3.56 ml / vial. This amount results in 1 g ampoules of cephalothin sodium.
The filled vials are placed in a conventional freeze dryer and the temperature of the solution is reduced to -35 C in less than 3 hours. Then the temperature is raised to -7 "C as soon as possible. The vials are held at -7 C for 3 hours or a little longer.
Then the vials are cooled to -35 ° C.
The pressure in the freeze dryer is reduced to below 0.2 mm Hg absolute, the temperature is raised to 10 ° C. for the sublimation of the methanol-water solvent.
Finally, the temperature is raised to 25 ° C., taking care that the frozen mass in the vials does not melt. After sublimation has ended, the vacuum is released and the vials obtained are checked for moisture content, methanol content and dissolution time.
The moisture content of the individual vials is 0.10 to 0.11%.
The methanol content of two tested vials is less than 0.5%.
For five vials tested, the time to complete dissolution of the cephalothin sodium in 4 ml water for injections is U.S.P. between 30 and 60 seconds.
Example 3
2 ml of acetone are added to 50 ml of the 30% cephalothin sodium solution (corresponds to 4% v / v).
The acetone-water solution of cephalothin sodium is filled into previously sterilized vials in an amount of 3.56 ml / vial. This amount gives 1 g ampoules of cephalothin sodium.
The filled vials are placed in a conventional freeze dryer and the temperature of the solution is reduced to -35 ° C in less than 3 hours.
Then the temperature is raised to -7 C as soon as possible. The vials are kept at -7 C for a little over 3 hours.
Then the vials are cooled to -35 ° C.
The pressure in the freeze dryer is reduced to less than 0.2 mm Hg absolute and the temperature is raised to 10 ° C. for sublimation of the acetone-water solvent.
Finally, the temperature is raised to 25 ° C., taking care that the frozen mass in the vials does not melt. After sublimation has ended, the vacuum is released and the vials obtained are checked for moisture content, acetone content and duration of solution.
The moisture content of the individual vials is between 0.10 and 0.11%.
The acetone content of two tested vials is less than 0.5%.
For five vials tested, the time to dissolve the cephalothin sodium in 4.0 ml water for injections U.S.P. between 30 and 60 seconds.
Example 4
2.5 ml of isopropanol are added to 50 ml of the 30 percent cephalothin sodium solution (corresponds to 5% v / v).
The isopropanol-water solution of cephalothin sodium is filled into previously sterilized vials in amounts of 3.6 ml / vial. This amount gives 1 g ampoules of cephalothin sodium.
The filled vials are placed in a conventional freeze dryer and the temperature of the solution is reduced to -35 ° C in less than 3 hours and then raised to -7 ° C as soon as possible. The vials are kept at -7 C for a little over 3 hours.
Then the vials are cooled to -35 ° C.
The pressure in the freeze dryer is reduced to less than 0.2 mm Hg absolute and the temperature is raised to 10 ° C. to sublime the isopropanol-water solvent. Finally the temperature is increased to 25 ° C., taking care that the frozen mass in the vials does not melt, after sublimation is complete, the vacuum is released and the vials obtained are checked for moisture content, isopropanol content and duration of dissolution.
The moisture content of the individual vials is between 0.10 and 0.11%.
The isopropanol content of two tested vials is less than 0.5%.
For five vials tested, the time to dissolve the cephalothin sodium in 4.0 ml water for injections U.S.P. between 30 and 60 seconds.
Example 5
10.657 g of sodium bicarbonate is dissolved in 954 g of water for injections U.S.P. dissolved and cooled to 5 "C. 375 g of cephalothin sodium are added with stirring and the solution is heated to 66.5" C to dissolve all of the cephalothin sodium. The solution obtained is filtered through a 45 µm membrane.
1100 ml of filtrate are obtained, which are mixed with 44 ml of 95 percent ethanol. The concentration of cephalothin sodium is 28% (w / w) and that of ethanol 4% (v / v).
The ethanol-water solution of cephalothin sodium is filled into previously sterilized vials in an amount of 3.75 ml / vial. This amount gives 1 g ampoules of cephalothin sodium.
The filled vials are placed in a conventional freeze dryer and the temperature of the solution is reduced to -35 ° C in less than 3 hours.
Then the temperature is raised to -7 C as soon as possible. The vials are kept at -7 C for a little over 3 hours.
Then the vials are cooled to -35 "C.
The pressure in the freeze dryer is reduced to less than 0.2 mm Hg absolute and the temperature for the sublimation of the ethanol-water solvent is raised to about 10 "C. Finally, the temperature is raised to 25" C, taking care that the frozen mass in the vials does not melt. After sublimation is complete, the vacuum is released and the vials obtained are tested for moisture content, ethanol content and dissolution time.
The moisture content of the individual vials is 0.10 to 0.11%.
The ethanol content of two tested vials is less than 0.5%.
For five vials tested, the time to dissolve the cephalothin sodium in 4.5 ml water for injections U.S.P. between 30 and 60 seconds.