JP2018528888A - 多孔質モノリス材料の製造方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、少なくとも１種の粉末（好ましくは、鉱物）から多孔質モノリス材料を製造する方法に関し、その製造方法は、粉末と少なくとも１種の溶媒（好ましくは、水）とを主成分とする混合物の低温圧縮についての少なくとも１つの工程を含む。前記製造方法によって製造された材料は、従来技術の材料と比較して、機械的特性が改善されている。また、ヒドロキシアパタイトのような医療用途の材料も、従来技術の材料と比較して、生体適合性が改善されている。本発明は、前記製造方法によって製造された材料にも関する。

Description

本発明は、少なくとも１種の粉末（好ましくは、鉱物）から多孔質モノリス材料を製造する方法に関する。この方法は、鉱物粉末と少なくとも１種の溶媒（好ましくは、水）とを主成分とする混合物を低温圧縮するための少なくとも１つの工程を含む。この方法によって得られた材料は、従来技術の材料に対して機械的特性が改善されている。ヒドロキシアパタイトのような医療用の材料の場合には、例えば、その材料は、従来技術の材料に対して生体適合性が改善されている。また、本発明は、この方法によって得られた材料に関する。

ヒドロキシアパタイト、二酸化チタン、アルミナまたはジルコニアなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属を主成分とする多孔質モノリス材料の製造は、例えば、様々な方法を用いて現在実施することができる。

焼結技術が適用される鉱物粉末から出発することが可能であり、この焼結技術は初期の粒状構造を強化するために高温に加熱することからなる。種々の技術（従来の焼結もしくは自由焼結、ホットプレス焼結、熱間等方圧プレス焼結）を含むこの技術には、欠点がないわけではない。高温に加熱すると、鉱物原料の化学構造が変化する、特に、酸素原子および水酸化物が部分的に除去される。そのような処理を受けたヒドロキシアパタイトは、初期のヒドロキシアパタイトよりも生体適合性が低くなる。生体適合性の唯一の状態であるアナターゼ型はこの温度で分解されるので、５００℃を超えて加熱された二酸化チタンは、もはや生体適合性はない。アルミナＡｌ_２Ｏ_３およびジルコニアＺｒＯ_２は、高温で構造遷移も示し、そのような処理によって生体適合性を失う可能性がある。この方法における別の欠点は、この熱処理によってそれが分解されるので、焼結前に鉱物粉末に有機原料を組み込むことができないことである。すなわち、活性医薬成分のような有機原料は、モノリスの形成後にしか組み込むことができず、この形成後の有機原料の組み込みによって、工程数が増加し、均一な材料を得ることがさらに困難になる。

鉱物原料を主成分とする多孔質モノリス材料を製造するために、焼結以外の技術が存在する。追加される製造（三次元印刷）は、レーザーによる局所加熱を必要とする技術であり、この技術は高温への加熱に匹敵する。これは、特に、選択的レーザー融解法および選択的レーザー焼結法の場合である。鉱物原料と、孔を形成するための気孔形成材料として作用する化学添加剤とを含有するスラリーを、鋳型内に鋳造することもできる。気孔形成材料は、その後、加熱によって気体の状態で除去されるか、または、加熱が行われなければ、「スポンジ」の状態で材料中に残る。この添加剤によって形成された構造は、材料に可撓性を与えるが、硬い機械的強度を与えることはない。多孔質モノリスの製造は、冷たい鋳型に水を含むスラリーを（負の温度で）鋳込むことによって行われることも知られている。スラリーに含まれる水は、氷結晶を形成し、その氷結晶は、その後、例えば凍結乾燥によって除去される。このような方法は、非常に砕けやすい材料を生成する。一般的に、このような材料に機械的強度を付与するためにはゼラチン化剤を添加する必要があり、それにもかかわらず、その強度はかなり低いままである。その後更に焼結して、強度を上げることができる。最終材料に残っているスラリーのいくつかの要素は、生体適合性ではないかもしれない。

モノリスを形成するような方法において周囲温度で粉末に等方圧プレスをかけることが知られている。すなわち、これは、高密度であるが非多孔質材料を生成する。

韓国公開特許第２０１１００８８９０３号公報には、ヒドロキシアパタイトを主成分とする多孔質材料の製造方法が記載されており、この製造方法は、凍結されたアルコール系スラリーを形成すること、気孔形成アルコール溶液を除去すること、次いで材料を焼結することを含んでいる。この方法の欠点は、特に、材料の化学構造を改良するために焼結工程を使用することである。

中国特許出願公開第１０３５９９５６１号明細書には、マグネシウムとヒドロキシアパタイトとを主成分とする、骨の代替として使用することができる複合材料が記載されており、この材料の製造方法は、混合物の混合、その後に行うその混合物の冷間プレス、および成形材料の焼結を含んでいる。

ラトビア特許出願公開第１４４９２号明細書には、二峰性の細孔分布を備えたヒドロキシアパタイトを主成分とする多孔質材料が記載されており、この材料は骨代替材料として使用することができる。この製造方法は、重炭酸アンモニウムを気孔形成剤として使用している。このような材料は、機械的特性が不十分である。

米国特許出願公開第２０１４／０３１４８２４号明細書には、キトサンとヒドロキシアパタイトとアミロペクチンとを主成分とする、組織培養に使用することのできる生体適合性の多孔性基板の製造方法が記載されている。その材料の製造は、キトサンを酢酸溶液に溶解し、ヒドロキシアパタイトを添加し、次いでアミロペクチンを添加し、最後に溶液を凍結し、アルカリ性水溶液でそれを中和し、洗浄し、乾燥することを含んでいる。この方法では、機械的強度が完全に不十分である材料が提供される。

特開２００９−２５４５４７号公報には、ヒドロキシアパタイトの前駆体であるオクタカルシウムリン酸から骨再生材料を製造する方法が記載されている。水溶性ポリマーまたは多糖類（例えば、アルギン酸ナトリウム）をこの材料と混合し、この混合物は、４．１×１０^−３ＭＰａから３．７×１０^−２ＭＰａへの圧力上昇が行われる処理にさらされる。熱処理は、材料を滅菌するために必要である。

米国特許出願公開第２０１４／０１４１２２４号明細書には、酸性媒体中に溶解されたカーボンナノチューブなどの炭素質材料から調製された炭素フォームタイプの材料が記載されており、この溶液は成形され、炭素源が凝固されている。その凝固した材料は、凍結乾燥または乾燥させることができる。

欧州特許出願公開第１５６６１８６号明細書には、多孔性凝固アパタイト／コラーゲン材料が記載されている。この材料は、アパタイト／コラーゲン複合体とコラーゲンとの混合物から調製されている。この混合物は、ゼラチン化され、次いで凍結乾燥され、架橋されている。

欧州特許出願公開第１９６４５８３号明細書には、酸性溶液中のコラーゲンとヒドロキシアパタイトとの均一な懸濁液の形成、溶液の凍結乾燥、および場合により材料の架橋を含む、複合コラーゲン／ヒドロキシアパタイト材料の製造方法が記載されている。

欧州特許出願公開第１５００４０５号明細書には、カルシウム塩と少なくとも部分的にゼラチン化されたコラーゲンから形成された複合体の凍結、およびその凍結乾燥を含む、カルシウム塩およびコラーゲンから多孔質複合材料を製造する方法を記載している。

これらの方法は、いずれも、十分な多孔率と十分な機械的強度との両方を有する材料とはならない。

本発明の目的は、従来技術の材料によって発生する問題を解決することである。特に、粉末（特に、選択された鉱物粉末）からそれと同じ化学組成を有するモノリスを、初期の化学構造を劣化させることなく形成することを可能にする信頼性の高い再現性のある方法の開発が求められている。なお、このモノリス材料は、良好な機械的強度特性を有している。モノリス材料が均一な組成を有するように、その製造の第１工程から任意の有機成分を材料に組み込むことを可能にする方法の開発も求められている。従って、有機分子を劣化させない、特に、焼成工程のような高温に加熱する工程を含まない製造方法の開発が望まれている。

本発明は、多孔質モノリス材料の製造方法であって、少なくとも以下の工程：
（ａ）少なくとも１種の鉱物または有機粉末を供給する工程；
（ｂ）少なくとも工程（ａ）の粉末と、少なくとも１種の溶媒（好ましくは、水）とを含む混合物を調製する工程；
（ｃ）サンプルを形成するために、弾性的に変形可能な材料から製造された密封包装に工程（ｂ）の混合物を詰める工程；
（ｄ）前記溶媒が固体状態である温度において、工程（ｃ）のサンプルに対して５０ＭＰａ以上の圧力を加える工程；
（ｅ）大気圧に戻す工程；
（ｆ）前記密封包装を開封し、材料を回収する工程；
（ｇ）前記溶媒が固体状態である温度において、その溶媒を除去する工程；
を含む、前記製造方法に関する。

本発明のさらなる目的は、本発明の方法によって得ることができる多孔質モノリス材料である。

好ましい実施態様によれば、前記粉末が、鉱物または無機粉末から選択される；そして、好ましくは、金属（特に、アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属）、それらの塩および誘導体（特に、酸化物、水酸化物、リン酸塩および炭酸塩、ホウ化物、炭化物、窒化物）；セラミックスおよび複合材料から選択される。

好ましい実施態様によれば、前記粉末が、鉱物または無機であり、そして、ヒドロキシアパタイト、アルミナ、二酸化チタン、ジルコニア、イットリア安定化ジルコニア（ＹＳＺ）、およびマグネシア部分安定化ジルコニア（ＰＳＺ）から選択される。

好ましい実施態様によれば、前記の工程（ｂ）の混合物が、少なくとも１種の有機成分を含み、その有機成分が、好ましくは、治療活性成分；ペプチド；タンパク質；凝固剤；マーカー；成長因子；天然または合成ポリマー；エレクトロニクスのためのドーパント；導電性ポリマー；化学センサ；架橋剤；水と混和する溶媒から選択される。

好ましい実施態様によれば、前記混合物が、その混合物の全重量に対して５０〜９５重量％の粉末（好ましくは、鉱物または無機粉末）を含む。

好ましい実施態様によれば、前記混合物が、その混合物の全重量に対して６０〜９０重量％の粉末（好ましくは、鉱物または無機粉末）を含む。

好ましい実施態様によれば、工程（ｄ）において加えられる圧力は、等方圧の圧力である。

好ましい実施態様によれば、前記工程（ｄ）は、少なくとも以下のサブ工程：
（ｄ１）前記溶媒（好ましくは、水）が固体状態になるように選択された温度において、大気圧によって試料をコンディショニングする工程；
（ｄ２）前記溶媒（好ましくは、水）が固体状態になるように選択された温度において、５０ＭＰａ以上の圧力を加える工程；
を含む。

好ましい実施態様によれば、工程（ｄ）が、−５℃〜−６０℃の温度において、５０ＭＰａ〜７００ＭＰａの圧力によって少なくともコンディショニングする工程を含む。

好ましい実施態様によれば、工程（ｄ）が、−５℃〜−６０℃の温度において、１００ＭＰａ〜６００ＭＰａの圧力によって少なくともコンディショニングする工程を含む。

好ましい実施態様によれば、溶媒は水である。

好ましい実施態様によれば、工程（ｇ）における前記水の除去が凍結乾燥によって行われる。

好ましい実施態様によれば、本発明の材料は、金属、金属塩、金属誘導体、セラミックおよび複合材料から選択される少なくとも１つの材料を主成分とする。好ましくは、本発明の材料は、ヒドロキシアパタイト、アルミナ、ジルコニア、またはＴｉＯ_２から選択される材料を主成分とする。

本発明の方法によって、粉末形状の有機材料または鉱物を主成分として、初期の粉末に対して変化しない構造および化学組成を有しながらも、高い凝集力および機械的強度を有するモノリスを得ることができる。

本発明の方法によって、実質的に均一な多孔性を有する多孔質モノリス材料を得ることができる。

本発明の方法によって、鉱物材料を主成分として、更に均一に分散した有機成分を含むモノリス材料を得ることができる。

本発明の方法によって、所望の形状のモノリス材料を容易に得ることができる。

本発明の方法は、実施および再現が簡易である。

本発明の方法によって、製造中における微生物汚染（特に、細菌）の発生を防止することが可能となる。

モノリス材料の特性（多孔性、機械的強度）は、本発明の方法におけるパラメータ（溶媒（特に、水）の量、圧力、温度、圧力を加える時間）を制御することによって調節することができる。

本発明の方法によって得られる多孔質モノリス材料は、その構造および化学組成が従来技術の材料と異なり、初期材料に対して、その機械的強度およびその実質的に均一な気孔率は変化しない。 特に、多孔率は、材料の体積全体にわたって実質的に均一に分布し、孔の大きさは、材料全体にわたって実質的に均一である。

本発明による方法の工程についての概略図である。 水の相図である。 Ｈａｐとゼラチンと４０重量％の水とを主成分とする冷間等方圧加圧によって得られた材料を走査電子顕微鏡検査（ＳＥＭ）によって観察した際の微細構造である。 Ｈａｐとゼラチンと４０％の水とを主成分とする冷間等方圧加圧によって得られた材料についてのＸ線回折図である。 ８０％のＨａｐと２０％の水とを主成分とする冷間等方圧加圧によって得られた材料（実施例１．１ｂ）についてのＸ線回折図である。 ８０％のＨａｐと２０％の水とを主成分とする冷間等方圧加圧によって得られた材料（実施例１．１ｂ）についてのＸ線マイクロトモグラフィー写真である。

詳細な説明

本発明は、少なくとも１種の鉱物または有機粉末から多孔質モノリス材料を製造する方法に関する。この方法は、少なくとも粉末と、少なくとも１とを含む混合物を形成することを含む。その混合物を密封プラスチック包装に入れ、その混合物中に存在する溶媒が結晶を形成するように（特に、溶媒として使用される水が氷結晶を形成するように）冷却する。構造を固化（consolidate）しかつ粉末粒子（特に、鉱物粉末）からモノリスを形成するような方法によって、凍結された材料は、その後高圧にさらされる。大気圧および周囲温度に戻した後にその包装を開き、材料を回収し、モノリスおよび／または任意の有機成分の化学構造に対する損傷を防止することが可能な条件下で、溶媒（特に、水）を除去する。特に、溶媒は、それが固体の状態である温度で除去されることが好ましい。

本発明の方法は、特定の割合の溶媒（特に、水）の存在下で、結晶の状態で、粉末（例えば、ヒドロキシアパタイト（ＨＡｐ））を含有する混合物であるサンプルを固化することからなる。高密度化は、サンプルを含む可撓性包装を介して、圧力伝達流体によって伝達された８００ＭＰａまでの圧力および等方圧環境下で行われる。包装は、サンプルを容易に取り扱うことを可能にし、圧力伝達流体による汚染を防止する。

鉱物または有機粉末：
本発明の方法は、粉末状態で利用可能な任意の材料を使用して（特に、鉱物または有機材料の粉末を使用して）実施することができる。初期材料の粉末は、溶媒（特に、水が溶媒として使用される際の水）に不溶でなければならない。使用可能な材料の例として、金属（特に、アルカリ及びアルカリ土類金属、遷移金属）、それらの塩及び誘導体（特に、酸化物、水酸化物、リン酸もしくは炭酸塩、ホウ化物、炭化物、窒化物）を挙げることができる。それらの材料には、セラミックや複合材料も含まれている。炭素粉末も挙げることができる。本発明の方法において使用することができる有機粉末の中で、特にポリマー粉末を挙げることができる。

有利には、本発明の方法は、鉱物または無機粉末に応用される。

この方法は、以下のような原材料からモノリスを製造することを特に対象としている：
・リン酸カルシウム、（特に、ヒドロキシアパタイト（ＨＡ））：Ｃａ_１０（ＰＯ_４）_６（ＯＨ）_２、β−リン酸三カルシウム（β−ＴＣＰ）：Ｃａ３（ＰＯ_４）_２、ＨＡおよびβ−ＴＣＰの混合から得られる二相性リン酸カルシウム（ＢＣＰ）、オキシアパタイト、リン酸四カルシウム、ピロリン酸カルシウム、およびフルオロアパタイト：これらの化合物のうち、特に骨再建を促進するヒドロキシアパタイトおよびＢＣＰが好ましい；
・セラミック、特に、アルミナ（Ａｌ_２Ｏ_３）、ジルコニア（ＺｒＯ_２）、イットリア安定化ジルコニア（ＹＳＺ）またはマグネシア部分安定化ジルコニア（ＰＳＺ）、マグネシア（ＭｇＯ）、窒化ホウ素（ＢＮ）、窒化ケイ素（Ｓｉ_３Ｎ_４）、炭化ケイ素（ＳｉＣ）、チタン酸アルミニウム（Ａｌ_２ＴｉＯ_５）、窒化アルミニウム（ＡｌＮ）；
・チタン誘導体（特に、二酸化チタン）；
・Ａｌ、Ｌｉ、Ｂ、Ｆｅ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｔｉ、Ｒｂ、ＮａおよびＯＨなどの微量の元素を任意に含む石英または二酸化ケイ素（ＳｉＯ_２）。
本方法において初期材料として利用される粉末は、単一の材料（例えば、ヒドロキシアパタイト）から構成するか、または材料の混合物（例えば、ＢＣＰ）から構成することができる。

初期材料の粉末は、好ましくは、１μｍ以下の粒径を有する。好ましくは、その粒子は、０．１〜５００ｎｍ、有利には０．５〜１００ｎｍの粒径を有する。

粉末および溶媒混合物：
溶媒は、選択された圧力および温度条件下で固まることができる任意の溶媒であり得る。有利には、溶媒は水であり、氷結晶を形成する条件および蒸発の条件を容易に制御することができる。さらに、水は、生体材料への用途に適合するという利点を有する。

粉末（特に、鉱物または無機の粉末）は、溶媒（特に、水）に溶解してはならない。

粉末と溶媒（特に、水）との混合物は、その混合物を冷却した後、モノリス材料の多孔率の源である結晶（特に、氷晶）のネットワークを形成するのに十分な溶媒を含まなければならない。溶媒の量（特に、水の量）を制御することによって、最終材料の状態の制御が可能になる。特に、溶媒の量は、最終材料の細孔容積に影響を及ぼす。混合物は、均一なペーストを形成するのに十分な粉末を含まなければならない。溶媒（特に、水）の量が多すぎると、モノリス材料を形成することができない。この理由としては、粒子があまりにも遠くに離れすぎてしまい、モノリス材料が形成できないからである。混合物中に取り込まれる粉末の量は、粉末の密度にも依存する。

粉末と溶媒（特に、水）との混合物は、有利には、混合物の全重量に対して、５０〜９５重量％、好ましくは６０〜９０重量％の粉末を含む。

粉末と溶媒（特に、水）との混合物は、例えば以下の他の有機または無機成分を含むことができる。
・骨代替材料の場合：治療有効成分；ペプチド；タンパク質；凝固剤（例えば、トロンビンまたは塩化カルシウム）； マーカー（特に、蛍光マーカー）；成長因子；天然または合成ポリマー（例えば、コラーゲン、ヒアルロン酸、キトサン、ケラチン、アルギン酸塩、フィブロネクチン、フィブリノゲン、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）とポリ乳酸−グリコール酸（ＰＬＧＡ）とのコポリマー）；
・エレクトロニクスに応用するための材料の場合：ドーパント；導電性ポリマー；
・化学センサを製造するための材料の場合：標的分子と反応することができる分子；
・化学的架橋の生成によって材料の構造を固化することを可能にする架橋剤（例えば、硫黄、二塩基酸、無水物およびポリアミン）；
・水と混和する溶媒（但し、その溶媒は、低温で水が凝固しない）。

追加の有機または無機材料が混合物中に存在する場合には、それは、混合物の総重量に対して最高１０重量％までが有利である。

均一な材料の製造を容易にするために、好ましくは、選択された溶媒に可溶な有機または無機の追加の原料が使用される。溶媒が水であることが好ましい場合には、水溶性の原材料が選択される。

初期材料の包装
本発明の方法は、密閉された方法で閉じることができる包装材料の選択に基づいている。この目的のために、熱可塑性材料のような熱シール可能な材料が有利に選択される。包装を構成する材料は、弾性的に変形可能でなければならない。特に、約−４０℃〜−６０℃のような非常に低い（負の）温度で弾性的に変形可能でなければならない。

本発明の方法において使用することができる包装材料の中で、特にポリエチレン（ＰＥ）またはケイ素を挙げることができる。異なる化学性質の材料の１つ以上の層から構成されている全く異なるフィルムか、または、この方法での温度および圧力で弾性的に変形されずに熱シールもできない全く異なるフィルムも利用することができる。包装の形状によって、所望の最終材料の形状を制御することが可能となる。

方法の工程：
本発明の方法は、図１において概略的に下記を参照しながら示されている。

固体粉末（Ｓ）および水は、任意の添加剤（図示せず）とともに、均一な混合物１を形成するように調製される。混合物１は、弾性的に変形可能な熱シール可能な材料から作られたポーチ２内に配置される（工程Ｅ１）。サンプル３を形成するために密閉包装内に詰められた混合物１を、負温度の恒温槽４内に大気圧下で配置される（任意の工程Ｅ２）。次いで、サンプル３は、溶媒として初期混合物に含まれる水が固体である温度において、等方圧環境下で圧力Ｐの上昇にさらされる。等方圧の条件は、圧力が伝達される環境（極低温環境４）、特に、圧力を伝達する流体（例えば、エチレングリコールまたはシリコンオイル）中において、包装されたサンプル３を配置することによって得られる。次いで、サンプル３を周囲の温度および圧力条件下に戻す（工程Ｅ４）。ポリマー包装材料を除去し、次いで水を迅速に除去するために材料を凍結乾燥し（工程Ｅ５）、脱水され、固化された材料５が得られる。

有利には、サンプルは、少なくとも５分間、１００ＭＰａ以上の圧力にさらされる。

この方法の創作性は、包装に含まれるサンプルが圧力伝達環境（この環境は、サンプル中に含まれる水が氷結晶に変換するのに十分に低い負温度（−４０℃または−６０℃の低温）である）に浸される際に、等方圧の圧力Ｐが付与されることにある。これらの氷晶は、基板として働く固体ネットワーク（テンプレート）に変換される。なお、その基板の周囲において、粉末を形成する粒子（例えば、ＨＡｐ）が圧縮される。

極低温への外部温度勾配、及びそれに次いで行われる高圧への更なる圧力付加によって、チューブ内に形成された氷結晶の状態を改変することも可能である。この改変は、機械的強度の向上に寄与する。さらに、氷結晶の状態は、使用される圧力範囲によって変更することができる。

サンプルは、水相図に応じて温度および圧力パラメータを変化させて、等方圧を付与するいくつかの連続した工程にさらすことができ、その結果、それに含まれる水が固体となる。水相図の具体的な特徴は、２００ＭＰａで−２０℃と同じくらい低いであろう範囲で解凍が可能であることを示している。この範囲は、氷晶を形成する際には避けなければならない。結晶の形成は、例えば、冷却した浴中でポーチを数分間保持した後に圧力をかけて行うか、または、例えば、ポーチを浴中に浸した後すぐに圧力をかけることによって可能である。または、結晶の形成は、圧力下の液体範囲からこのサイクルを開始することも可能である。したがって、パラメータＰ、Ｔおよびｔによって、相図上の異なる経路をたどって氷結晶のサイズを変えることが可能である。水相図（図２）は、氷結晶の種々の結晶学的な種類の存在を示し、これは密度によって区別される。氷Ｉだけが水より密度が低い。他のすべての種類はＩ型より密度が高い。

圧力上昇は、例えば極低温環境に順番に置かれるチャンバ内にサンプルを置くことによって、得ることができる。

圧力が解除された後に、依然として非常に低い負の温度でサンプルが槽から除去されると、このサンプルは周囲温度に戻り、氷晶は液体状態に戻る。さもなければ、サンプルは凍結乾燥される前に冷凍庫に保存される。包装の開封後に、脱水された製品を得るために水が除去される。好ましくは、この脱水は（真空）凍結乾燥によって達成され、この凍結乾燥は、融解に優先する昇華によって、液相を通過することなく固体状態から蒸気状態に水を変換させる。したがって、水中での可溶性物質（例えば、治療活性成分）はこの工程によって影響を受けず、その水の除去は迅速かつ効率的であり、材料の潜在的な細菌汚染を回避する。

水を除去した後、氷結晶の固体ネットワーク（テンプレート）の周りの粒子を圧縮する効果の下で、多孔質でモノリスな固化された構造が得られる。氷の形で結晶化した水を主成分とするこのテンプレートは、きれいな天然の気孔形成剤として働く。

したがって、回収された部分は、強固であり多孔質な微細構造を有し、その微細構造の孔の大きさは先だって形成された氷結晶の大きさに依存する。端部の細孔の体積割合は、液相（水）と固相との体積比に依存する。多孔質構造は連続的であり、それにより水相の除去が可能となる。

氷結晶の大きさおよび形状は、水相図（Ｐ、Ｔ）による圧力下での温度サイクル（温度／時間／圧力）に依存する。氷結晶のサイズは、圧力が増加する前の負温度の槽中の滞留時間に依存し、この時間が長くなるほど、結晶の成長はより大きくなる。

第１の実施態様によれば、第１の工程において、その包装に入れられたサンプルは、負の温度および大気圧での状態に調節され、サンプル中に含まれる水が凝固する。次に、この実施態様によれば、凍結したサンプルを、依然として負の温度である等方圧の圧力に入れ、選択された圧力に応じて温度を調整しているので、その結果水は依然として固体状態である。

第２の実施形態によれば、その包装内に置かれたサンプルは、圧力の上昇および負の温度にさらされて、水は液体のままである。次に、氷結晶を形成するために、圧力を上げるかおよび／または温度を下げる。

相図によって与えられるこの選択肢は、水が高圧（例えば、２００ＭＰａ）で負の温度（例えば、−２０℃）で液体状態であるという事実に基づいている。この特別な特徴は、サンプル中における氷結晶の発生／成長を取り除くことを可能にする。したがって、温度／圧力の組が、初期の（温度／圧力）組（例えば、−２０℃／２００ＭＰａ）に対して修正されることを条件として、非常に微細な多孔質構造を有する固化部分を得るために使用することが可能な、氷結晶の大量で非常に微細な発生を促進することが可能である。

等方圧の圧力によって、等軸の（すなわち、特別な配向を有しない）多孔質構造を有するモノリスを得ることを可能にすることには留意しなければならない。しかし、氷結晶の形成中に温度勾配を付与する場合には、配向構造を有することが可能である。

本方法のパラメータ（例えば、圧力を伝達する環境を形成する槽の温度、圧力を加える前の滞留時間、圧縮速度、付与される圧力レベル、圧力付与時間、および減圧速度）が調整され、その結果、高密度化は、所望の固化を有する部分を得るのに十分である。材料の硬度は考慮すべき因子である：初期の粒状材料が硬いほど、モノリシス構造を形成するために付与しなければならない圧力が高くなる。

好ましくは、この方法の工程（ｄ）は、−５℃〜−６０℃の温度、および５０ＭＰａ〜７００ＭＰａ、好ましくは１００ＭＰａ〜６００ＭＰａの圧力での少なくとも１回のコンディショニング（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ）を含む。

多孔質モノリス材料：
本発明の方法によって得られる多孔質モノリス材料は、従来技術の材料に対して革新的な特徴を有する。

結晶学的な構造および化学組成は、加熱されないので、初期の鉱物または無機材料に対して変化しない。機械的強度および剛性は、同じ加熱されていない材料と比較して著しく大きく、剛性はより高く、材料の多孔率は、焼結法または気孔形成剤を使用する液体法によって得られるものと少なくとも同程度である。

結晶構造の保存状態を観察するためにＸ線回折を用いることができる。

多孔率の形態を観察するために電子顕微鏡法を用いることができる。

硬さは、押込み試験機によって評価される。

本発明は、特に、少なくとも１種の材料を主成分とする多孔質モノリスに関し、この少なくとも１種の材料は、金属、金属誘導体、金属酸化物、金属水酸化物、セラミックおよび複合体（それらの化学構造は、金属、金属誘導体、金属酸化物、金属水酸化物、セラミックおよび粒状複合体の化学構造である）から選択される。従来技術の材料とは異なり、本発明の材料についての構造および化学組成は、固化方法によって改良されない。

本発明は、特に、金属、金属誘導体、金属酸化物、金属水酸化物、セラミック、複合体、およびそれらの混合物から選択される材料によって本質的に構成される多孔質モノリスに関する。そのような材料は、場合により、１種以上の有機成分（例えば、治療有効成分およびドーパント）を含むことができる。従来技術の多孔質モノリスとは異なり、本発明の材料は、十分な機械的強度を有するためにゼラチン化材料または濃厚化（ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ）若しくは増粘化（ｖｉｓｃｏｓｉｆｙｉｎｇ）ポリマーを添加することを必要としない。

有利には、金属、金属誘導体、金属酸化物、金属水酸化物、セラミック、および複合体は、本発明の多孔質モノリスの全重量に対して、少なくとも９０重量％、好ましくは少なくとも９５重量％、より好ましくは少なくとも９８重量％を表す。

有利には、ゼラチン化材料または濃厚化若しくは増粘化ポリマーは、本発明の多孔質モノリスの全重量に対して、１０重量％未満、好ましくは５重量％未満、より好ましくは２重量％未満を表す。

本発明は、特に、ヒドロキシアパタイト（その化学構造は、粒状ヒドロキシアパタイト（すなわち、Ｃａ_１０（ＰＯ_４）_６（ＯＨ）_２）の化学構造である）を主成分とする多孔質モノリスに関する。

本発明は、特に、ＢＣＰを主成分とする多孔質モノリスに関し、ＢＣＰの化学構造は、粒状ＢＣＰ（すなわち、ＨＡ：Ｃａ_１０（ＰＯ_４）_６（ＯＨ）_２とβ−ＴＣＰ：Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２との混合物）の化学構造である。

本発明は、特に、アルミナを主成分とする多孔質モノリスに関し、そのアルミナの化学構造は粒状アルミナ（すなわち、Ａｌ_２Ｏ_３）の化学構造である。

本発明は、特に、ジルコニアを主成分とする多孔質モノリスに関し、そのジルコニアの化学構造は、粒状ジルコニア（すなわち、ＺｒＯ_２）の化学構造である。

本発明は、特に、ＴｉＯ_２を主成分とする多孔質モノリスに関し、そのＴｉＯ_２の化学構造は、アナターゼ型二酸化チタンの化学構造である。

多孔質モノリス材料の用途：
本発明のモノリス材料は、
− ヒドロキシアパタイトを主成分とする材料の場合には、骨または歯の再生のための、硬質で多孔質のプロテーゼとして、骨または歯の代替材料として；
− 陽極板、ナノ電子デバイス、高密度の保存周辺機器、高感度の化学センサにおける用途のために、および多孔質アルミナの場合には機能性ナノ材料への用途のために；
− 多孔質ジルコニアの場合には、酸化物燃料電池、セラミックフィルター、熱障壁、歯科用用途、および生物学的材料における用途のために；
− 多孔質酸化チタンの場合にはフォトニック触媒の用途のために；
局所的治癒または骨の促進的な細胞回収のための治療分子を送達する有無にかかわらず、生体適合性の金属／セラミックス（例えば、Ａｌ_２Ｏ_３、ＺｒＯ_２、およびＴｉ）における微孔性バイオセラミックスを有する多孔質酸化チタンの微細層を得るために；
多くの分野での用途を有する。

実験部分：
Ｉ−材料および方法
− ヒドロキシアパタイト：Ｈｙｄｒｏｘｙａｐａｔｉｔｅ ｎａｎｏｐｏｗｄｅｒｓの名称でＡｍｅｒｉｃａｎ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ社から市販されている、１５〜２５ｎｍの粒径を有する９９．９９％純度のヒドロキシアパタイト（化学式 Ｃａ_１０（ＰＯ_４）_６（ＯＨ）_２）使用した。
− ゼラチン：Ｇｅｌａｔｉｎ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｔｙｐｅ Ｂ，２％の名称でＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈによって市販されているゼラチンを使用した。
− コラーゲン：ｒａｔ ｔａｉｌ ＢｉｏＲｅａｇｅｎｔから得られたＣｏｌｌａｇｅｎ， ｔｙｐｅ １ ｓｏｌｕｔｉｏｎという名称でＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈによって市販されているコラーゲンを使用した。
− 架橋剤：Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈによって市販されている、グルタルアルデヒド溶液グレードＩ（Ｈ_２Ｏ中で２５％）を使用した。
− アルミナ：ＵＳ−ＮａｎｏによってＡｌ_２Ｏ_３の名称で市販されている、粒径２０ｎｍを有する９９％純度のアルミナ（化学式 Ａｌ_２Ｏ_３）を使用した。
− 二酸化チタン：Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈによって市販されている、アナターゼ型またはルチル型の２５−１００ｎｍの粒径を有する９９．７％純度の二酸化チタン（化学式 ＴｉＯ_２）を使用した。
− 二酸化ジルコニウム：粒径２０〜４０ｎｍと（３ＹＳＺ）または（８ＹＳＺ）構造とを有する純度９９．９９９９％のジルコニア（式ＺｒＯ_２）を使用した。
− チューブ：フレキシブルチューブは厚さ１ｍｍのシリコンで作られており、ＭａｃｏＰｈａｒｍａによって市販されている。
− 等圧プレス：高圧セクション（サンプルとシリコンオイル（圧力伝達流体）と流体を圧縮することが可能なハイドロニューマチック式ポンプ（ＮｏｖａＳｗｉｓｓ）と第２の低温セクションとを含むＨＰチャンバ（ＩＣＭＣＢ）：浸漬冷却器（Ｈｕｂｅｒ）で冷却したシリコーンオイルを入れたＨＰチャンバを設置した容器）によって構成される。
− 機械的強度：機械的強度は、最初に手動式強度試験によって評価される。 機械的強度は、材料を劣化させることなく取り扱うことができれば十分であると考えられる。
− 多孔率試験：多孔率は走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）によって測定される。

ＩＩ−実施例
ＩＩ．１．懸濁液の調製
製品の懸濁液は、下記の表１．１〜１．４に記載されている成分と比率で調製されている。
１ｇの鉱物材料を、場合により、添加剤の存在下で、および必要な多孔率に依存する異なる量の水と共に、ミキサーに導入して、均一に混合することによって懸濁液を調製する。
表１．１〜１．４は、各材料の重量％（Ｗｔ％）を示す。

表１．２および表１．３の場合、２つの工程が行われた。第１の工程では、ＨＡｐおよび添加剤（ゼラチンまたはコラーゲン）を対応するカラムに記載の比率で使用して、Ｈａｐおよび添加剤を混合した。第２の工程では、右側のカラムに与えられた水の量をこの第１混合物が合計１００％になるように追加した。
実施例１．１：多孔質の純粋なヒドロキシアパタイト（ＨＡｐ）

実施例１．２：ゼラチンを有する多孔質のヒドロキシアパタイト（ＨＡｐ）

実施例１．３：コラーゲンを有する多孔質のヒドロキシアパタイト（ＨＡｐ）

実施例１．４：各種材料

ＩＩ．２ 治療のサイクル：
１ｇの懸濁液は、負の温度に耐えることが可能なフレキシブルチューブに移され、そして−６℃〜−２０℃の等方圧プレスに配置される。氷は懸濁液中で形成され、氷は様々な時間で様々な圧力（１００ＭＰａ〜４００ＭＰａ）にさらされ、硬いサンプルが得られる。そのサンプルの機械的強度は、滞留時間および圧力サイクル（単一サイクル／複数サイクル工程の圧力）に依存して変化する。圧縮後、そのサンプルを凍結乾燥して、水を固体状態から気体状態に変換する。次に、サンプルをポーチから取り出す。それは多孔質構造を有し、更に高い機械的強度を有する。場合により、サンプルを架橋剤の溶液に浸漬する。

懸濁液がさらされる処理サイクルは、以下の表に詳細に記載されている。
サイクルＡ

サイクルＢ

ＩＩ．３ 結果：
上記の懸濁液から出発し更に上記の処理サイクルを行うことによって、以下の材料を調製した。各サンプルの処理条件を、得られた生成物の特性と伴に表３．１〜３．４に要約する。
実施例３．１：多孔質の純粋なヒドロキシアパタイト（ＨＡｐ）

実施例３．２：ゼラチンを有する多孔質のヒドロキシアパタイト（ＨＡｐ）

実施例３．３：コラーゲンを有する多孔質のヒドロキシアパタイト（ＨＡｐ）

実施例３．４：各種材料

材料の構造は、Ｓｃｉｏｓ Ｄｕａｌ Ｂｅａｍ装置（ＦＥＩ、フランス）を用いて観察した。実施例１．１ｂのサンプルについて、ＦＩＢ−ＳＥＭ顕微鏡検査およびＳＴＥＭ−ＥＤＳ電子断層撮影を実施した。この観察は、数十ミクロンから１ナノメートル未満の範囲の長さのスケールでのマルチスケール多孔質ネットワークの形態学的および幾何学的な空間分布の定量化を可能にするために行われた。微細構造は、２ｋＶ電圧で高真空中において分析した。これらの写真は、本発明の方法によって製造されたモノリスの多孔質の均一な分布を示している。

Claims (10)

1. 多孔質モノリス材料（５）の製造方法であって、少なくとも以下の工程：
   （ａ）少なくとも１種の鉱物または有機粉末（Ｓ）を供給する工程；
   （ｂ）少なくとも工程（ａ）の粉末と、少なくとも１種の溶媒（好ましくは、水）とを含む混合物（１）を調製する工程；
   （ｃ）サンプル（３）を形成するために、弾性的に変形可能な材料から製造された密封包装（２）に工程（ｂ）の混合物を詰める工程；
   （ｄ）前記溶媒が固体状態である温度において、工程（ｃ）のサンプル（３）に対して５０ＭＰａ以上の圧力（Ｐ）を加える工程；
   （ｅ）大気圧に戻す工程；
   （ｆ）前記密封包装を開封し、前記材料を回収する工程；
   （ｇ）前記溶媒が固体状態である温度において、その溶媒を除去する工程；
   を含む、前記製造方法。
2. 前記粉末（Ｓ）が、鉱物または無機粉末から選択される（好ましくは、金属（特に、アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属）、 それらの塩および誘導体（特に、酸化物、水酸化物、リン酸塩および炭酸塩、ホウ化物、炭化物、窒化物）；セラミックスおよび複合材料から選択される）、請求項１に記載の製造方法。
3. 前記粉末（Ｓ）が、鉱物または無機であり、そして、ヒドロキシアパタイト、アルミナ、二酸化チタン、ジルコニア、イットリア安定化ジルコニア（ＹＳＺ）、およびマグネシア部分安定化ジルコニア（ＰＳＺ）から選択される、請求項１または２に記載の製造方法。
4. 前記の工程（ｂ）の混合物（１）が、少なくとも１種の有機成分を含み、その有機成分が、好ましくは、治療活性成分；ペプチド；タンパク質；凝固剤；マーカー；成長因子；天然または合成ポリマー；エレクトロニクス用のドーパント；導電性ポリマー；化学センサ；架橋剤；水と混和する溶媒から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製造方法。
5. 前記混合物（１）が、その混合物の全重量に対して５０〜９５重量％の粉末（Ｓ）（好ましくは、鉱物または無機粉末）を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の製造方法。
6. 前記工程（ｄ）は、少なくとも以下のサブ工程：
   （ｄ１）前記溶媒（好ましくは、水）が固体状態になるように選択された温度において、大気圧によって試料をコンディショニングする工程；
   （ｄ２）前記溶媒（好ましくは、水）が固体状態になるように選択された温度において、５０ＭＰａ以上の圧力を加える工程；
   を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の製造方法。
7. 工程（ｄ）が、−５℃〜−６０℃の温度において、５０ＭＰａ〜７００ＭＰａの圧力によって少なくともコンディショニングする工程を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の製造方法。
8. 前記溶媒が水であり、工程（ｇ）における前記水の除去が、凍結乾燥によって行われる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の製造方法。
9. 請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法によって得ることができる、多孔質モノリス材料。
10. 金属、金属塩、金属誘導体、セラミックおよび複合材料から選択される少なくとも１種の材料を主成分とする（好ましくは、ヒドロキシアパタイト、アルミナ、ジルコニア、またはＴｉＯ_２から選択される材料を主成分とする）、請求項９に記載の材料。
    
    

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