DE102017217415B4

DE102017217415B4 - Process and device for freeze drying

Info

Publication number: DE102017217415B4
Application number: DE102017217415.3A
Authority: DE
Inventors: Jens Philipp; Stephan Reuter; Alexander Tambovzev; Jonas Dobner
Original assignee: OPTIMA pharma GmbH
Current assignee: OPTIMA pharma GmbH
Priority date: 2017-09-29
Filing date: 2017-09-29
Publication date: 2022-11-10
Anticipated expiration: 2037-09-30
Also published as: EP3462116B1; PL3462116T3; EP3462116A1; DE102017217415A1; DK3462116T3

Abstract

Verfahren zur Gefriertrocknung eines in Behältern, insbesondere in Vials abgefüllten, mit einem Lösungsmittel versehenen Produkts in einer Produktkammer (2), umfassend eine Einfrierphase und eine Trocknungsphase, wobei vor der Einfrierphase in der Produktkammer ein Druck gesenkt wird, dadurch gekennzeichnet, dass für eine Entgasung eine Druckabsenkung auf einen Druck unterhalb des Atmosphärendrucks und oberhalb eines produktspezifischen Keimbildungsdrucks stufenweise unter Anfahren mindestens eines Haltepunkts erfolgt, wobei die Druckabsenkung an dem mindestens einen Haltepunkt für eine partielle Entgasung angehalten und nach einer Detektion des Abschlusses der partiellen Entgasung die Druckabsenkung fortgesetzt wird, wobei an dem mindestens einen Haltepunkt ein Druckanstieg in der Produktkammer (2) während oder vor einer Durchführung des Verfahrens erfasst wird und anhand eines Verlaufs des Druckanstiegs der Abschluss der partiellen Entgasung detektiert wird.Method for freeze-drying a product filled in containers, in particular in vials, and provided with a solvent in a product chamber (2), comprising a freezing phase and a drying phase, a pressure being reduced in the product chamber before the freezing phase, characterized in that for degassing a pressure reduction to a pressure below atmospheric pressure and above a product-specific nucleation pressure takes place in stages while approaching at least one stopping point, the pressure reduction being stopped at the at least one stopping point for a partial degassing and after detection of the completion of the partial degassing the pressure reduction is continued, with at at the at least one stopping point, a pressure increase in the product chamber (2) is detected during or before the method is carried out, and the completion of the partial degassing is detected on the basis of a course of the pressure increase.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Gefriertrocknung.The invention relates to a method and a device for freeze drying.

Gefriertrocknung, auch als Lyophilisation oder Sublimationstrocknung bezeichnet, ist ein Verfahren zur schonenden Trocknung hochwertiger Produkte, insbesondere Pharmaprodukte oder Biotechprodukte, beispielsweise Impfstoffe, oder Lebensmittel, beispielsweise zur Herstellung von Milchpulver.Freeze drying, also referred to as lyophilization or sublimation drying, is a process for gently drying high-quality products, in particular pharmaceutical products or biotech products, such as vaccines, or food, for example for the production of milk powder.

Als mit einem Lösungsmittel versehenes Produkt wird im Zusammenhang mit der Anmeldung jede Zubereitung bezeichnet, welche sich für die Gefriertrocknung eignet. Dabei handelt es sich insbesondere um flüssige oder halbfeste wässrige Zubereitungen, wie beispielsweise Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen.In connection with the application, any preparation that is suitable for freeze-drying is referred to as a product provided with a solvent. These are in particular liquid or semi-solid aqueous preparations, such as solutions, emulsions or suspensions.

Dabei ist es bekannt, die zu trocknenden Produkte in Behältnisse, wie kleine Fläschchen, sogenannte Vials, Injektionsflaschen oder andere zu füllen und in diesen zu trocknen.It is known to fill the products to be dried in containers, such as small bottles, so-called vials, injection bottles or others, and to dry them in them.

Bekannte Gefriertrocknungsanlagen umfassen eine Produktkammer, in welcher ein Kondensator angeordnet ist oder welche mit einem Kondensator verbunden ist. In der Produktkammer sind mehrere, übereinander angeordnete, beheiz- und kühlbare Stellplatten vorgesehen, auf welchen die Behältnisse, insbesondere die Vials, mit dem darin abgefüllten, zu trocknenden Produkt platziert werden,Known freeze-drying systems comprise a product chamber in which a condenser is arranged or which is connected to a condenser. In the product chamber, several heating and cooling plates are provided, arranged one above the other, on which the containers, in particular the vials, with the product to be dried filled in them are placed.

Vor dem eigentlichen Trocknungsvorgang erfolgt ein Abkühlen und Einfrieren des Produkts, wobei üblicherweise das Produkt auf eine bestimmte Gefriertemperatur abgekühlt wird und die Gefriertemperatur bis zum Einfrieren des Lösungsmittelanteils des Produkts beibehalten wird. Das Einfrieren wird auch als Kristallisation bezeichnet. Der Beginn des Einfrierens wird als Keimbildung oder Nukleation bezeichnet.Before the actual drying process, the product is cooled and frozen, the product usually being cooled to a specific freezing temperature and the freezing temperature being maintained until the solvent portion of the product freezes. Freezing is also known as crystallization. The start of freezing is called nucleation or nucleation.

Der auf das Einfrieren folgende Trocknungsvorgang kann in eine Primärtrocknung und eine Sekundärtrocknung unterteilt werden. Bei der Primärtrocknung wird ein Vakuum angelegt und das in dem Produkt enthaltene Lösungsmittel bei Temperaturen unter dem Gefrierpunkt sublimiert. Bei der Sekundärtrocknung wird stärker in dem Produkt gebundenes Lösungsmittel verdampft.The drying process that follows freezing can be divided into primary drying and secondary drying. During primary drying, a vacuum is applied and the solvent contained in the product sublimates at temperatures below freezing. During secondary drying, more of the solvent bound in the product is evaporated.

Aus DE 199 36 281 A1 ist ein vakuumindiziertes Einfrieren bekannt, wobei einer Kristallisation eine Phase vorangeht, in welcher ein Druck in der Produktkammer bis zum Einsetzen einer sichtbaren Kristallisation des Lösungsmittels erniedrigt wird. Für eine anschließende Kristallisation wird gemäß DE 199 36 281 A1 der Druck in der Produktkammer wieder auf den Atmosphärendruck angehoben oder vermindert gehalten. Die Druckverminderung in der ersten Phase kann bei Umgebungstemperatur erfolgen. Alternativ ist in der ersten Phase eine Reduzierung der Temperatur auf eine Temperatur, die zwischen dem Gefrierpunkt der Lösung und der Umgebungstemperatur liegt.Out of DE 199 36 281 A1 vacuum-induced freezing is known, in which crystallization is preceded by a phase in which a pressure in the product chamber is reduced until visible crystallization of the solvent begins. For a subsequent crystallization according to DE 199 36 281 A1 the pressure in the product chamber is again raised or lowered to atmospheric pressure. The depressurization in the first phase can take place at ambient temperature. Alternatively, in the first phase, the temperature is reduced to a temperature between the freezing point of the solution and the ambient temperature.

Bei einigen Produkten kann es bei einem Einfrieren zu einem unkontrollierten Entweichen von Gasen, auch als Ausgasen bezeichnet, kommen. Bei größeren Füllhöhen besteht die Gefahr, dass das Produkt beim Ausgasen soweit aufschäumt, dass das Produkt aus dem unverschlossenen Behältnis austritt.Freezing of some products can lead to an uncontrolled escape of gases, also known as outgassing. With larger fill levels, there is a risk that the product will foam up so much during outgassing that the product will escape from the unsealed container.

Es ist beispielsweise aus US 3,233,333 A für eine Gefriertrocknung von Lebensmitteln bekannt, vor einem Einfrieren eine Entgasung vorzusehen. Im Zusammenhang mit der Anmeldung wird ein gesteuertes Entfernen von Gasen als Entgasung bezeichnet, ein unkontrolliertes Entweichen von Gasen wird dagegen als Ausgasen bezeichnet.For example, it's over US 3,233,333A known for a freeze-drying of food to provide degassing before freezing. In connection with the application, a controlled removal of gases is referred to as degassing, while an uncontrolled escape of gases is referred to as outgassing.

Gemäß US 3,233,333 A ist zunächst eine Vorkühlphase vorgesehen, wobei das Produkt auf eine Temperatur knapp oberhalb des Gefrierpunkts von Wasser, beispielsweise zwischen +1°C und +6°C gebracht wird. Anschließend wird für eine Entgasung das Produkt in eine Vakuumkammer eingebracht und der Druck schrittweise abgesenkt, wobei die Temperatur im Wesentlichen konstant bleibt. Nach der Entgasung werden der Druck und die Temperatur für ein Einfrieren weiter abgesenkt.According to US 3,233,333A a pre-cooling phase is initially provided, with the product being brought to a temperature just above the freezing point of water, for example between +1°C and +6°C. The product is then introduced into a vacuum chamber for degassing and the pressure is gradually reduced, with the temperature remaining essentially constant. After degassing, the pressure and temperature are lowered further for freezing.

AUFGABE UND LÖSUNGTASK AND SOLUTION

Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Gefriertrocknung zu schaffen, bei welchem eine Blasenbildung beim Einfrieren verhindert wird.It is an object of the present invention to provide a method and apparatus for freeze-drying in which bubbling upon freezing is prevented.

Diese Aufgabe wird gelöst durch das Verfahren und die Vorrichtung mit den Merkmalen der Ansprüche 1 und 11. Vorteilhafte Ausgestaltungen sind in den Unteransprüchen beschrieben.This object is achieved by the method and the device with the features of claims 1 and 11. Advantageous configurations are described in the dependent claims.

Gemäß einem ersten Aspekt wird ein Verfahren zur Gefriertrocknung eines in Behältern, insbesondere in Vials abgefüllten, mit einem Lösungsmittel versehenen Produkts in einer Produktkammer geschaffen, das eine Einfrierphase und eine Trocknungsphase umfasst, wobei vor der Einfrierphase in der Produktkammer ein Druck gesenkt wird, wobei für eine Entgasung eine Druckabsenkung stufenweise unter Anfahren mindestens eines Haltepunkts erfolgt, wobei die Druckabsenkung an dem mindestens einen Haltepunkt für eine partielle Entgasung angehalten und nach nach einer Detektion des Abschlusses der partiellen Entgasung die Druckabsenkung fortgesetzt wird, wobei an dem mindestens einen Haltepunkt ein Druckanstieg in der Produktkammer während oder vor einer Durchführung des Verfahrens erfasst wird und anhand eines Verlaufs des Druckanstiegs der Abschluss der partiellen Entgasung detektiert wird.According to a first aspect, a method for freeze-drying a product filled in containers, in particular in vials, and provided with a solvent is created in a product chamber, which comprises a freezing phase and a drying phase, a pressure being reduced in the product chamber before the freezing phase, wherein for a degassing a pressure reduction takes place in stages while approaching at least one stopping point, the pressure reduction at the at least one stopping point for a partial degassing stopped and after detection of the completion of the partial degassing, the pressure reduction is continued, wherein at the at least one stopping point a pressure increase in the product chamber is detected during or before the method is carried out and the completion of the partial degassing is detected based on a course of the pressure increase.

Die Entgasung unter Anfahren von Haltepunkten wird auch als fraktioniertes Entgasen bezeichnet.Degassing with stopping points is also referred to as fractional degassing.

Die Druckabsenkung für die Entgasung wird auch als Entgasungsphase bezeichnet. Mit sinkendem Druck werden auch stärker gebundene Gaseinschlüsse aufgelöst. Durch die stufenweise Absenkung ist dabei eine sichere Prozessführung gewährleistet.The pressure drop for degassing is also referred to as the degassing phase. As the pressure drops, more tightly bound gas inclusions are also dissolved. The gradual reduction ensures safe process control.

Dabei ist vorgesehen, dass an dem mindestens einen Haltepunkt ein Druckanstieg in der Produktkammer erfasst wird. Die Erfassung des Druckanstiegs erfolgt dabei in einer Ausgestaltung im Vorfeld einer eigentlichen Gefriertrocknung, wobei anhand der erfassten Daten eine Haltepunk-Zeitdauer definiert wird. Alternativ erfolgt die Erfassung während einer Durchführung einer Gefriertrocknung, wobei anhand eines Verlaufs des Druckanstiegs der Abschluss der partiellen Entgasung detektiert wird. Eine derartige Beobachtung erlaubt eine kontrollierte Prozessführung auch für unbekannte Produkte und hohe Füllhöhen. Die so erfassten Daten können dann auch zur Festlegung der Haltepunkt-Zeitdauer für nachfolgende Prozesse verwendet werden.It is provided that an increase in pressure in the product chamber is detected at the at least one stopping point. In one embodiment, the increase in pressure is recorded in advance of an actual freeze-drying, with a breakpoint duration being defined on the basis of the recorded data. Alternatively, the detection takes place while freeze drying is being carried out, with the completion of the partial degassing being detected on the basis of a course of the pressure increase. Such an observation allows a controlled process control also for unknown products and high fill levels. The data recorded in this way can then also be used to determine the breakpoint duration for subsequent processes.

In einer Ausgestaltung ist vorgesehen, dass dass anhand des Verlaufs des Druckanstiegs eine Haltepunkt-Zeitdauer definiert wird, wobei für nachfolgende eine Einfrierphase und eine Trocknungsphase umfassende Verfahren zur Gefriertrocknung eines in Behältern, insbesondere in Vials abgefüllten, mit einem Lösungsmittel versehenen Produkts in der Produktkammer vor der Einfrierphase in der Produktkammer ein Druck gesenkt wird, wobei für eine Entgasung eine Druckabsenkung auf einen Druck unterhalb des Atmosphärendrucks und oberhalb eines produktspezifischen Keimbildungsdrucks stufenweise unter Anfahren des mindestens eines Haltepunkts erfolgt, und wobei die Druckabsenkung an dem mindestens einen Haltepunkt für eine partielle Entgasung angehalten und nach Ablauf der definierten Haltepunkt-Zeitdauer die Druckabsenkung fortgesetzt wird.In one embodiment, it is provided that a breakpoint period of time is defined based on the course of the pressure increase, with subsequent methods for freeze-drying a product filled in containers, in particular in vials and provided with a solvent, comprising a freezing phase and a drying phase being provided in the product chamber during the freezing phase in the product chamber, a pressure reduction being carried out in stages for degassing to a pressure below atmospheric pressure and above a product-specific nucleation pressure while approaching the at least one stopping point, and the pressure reduction being stopped at the at least one stopping point for a partial degassing and after the defined breakpoint time has elapsed, the pressure reduction is continued.

In einer vorteilhaften Ausgestaltung wird ein Gradient des Druckanstiegs an dem mindestens einen Haltepunkt als Indikator für einen Abschluss der partiellen Entgasung ausgewertet. Sofern der Gradient unter einen definierten Schwellwert fällt, kann dabei die Druckabsenkung für eine Entgasung weiter fortgesetzt werden. Dadurch ist eine optimierte Prozessführung mit kurzen Anhaltephasen in der Druckabsenkung möglich.In an advantageous embodiment, a gradient of the pressure increase at the at least one stopping point is evaluated as an indicator for the completion of the partial degassing. If the gradient falls below a defined threshold value, the pressure reduction for degassing can be continued. This enables an optimized process control with short stopping phases in the pressure reduction.

Die Anzahl der Haltepunkte ist je nach Randbedingung, wie Füllhöhe, Anzahl der Vials, Produktzusammensetzung etc. durch den Fachmann geeignet wählbar. Vorzugsweise sind mindestens zwei Haltepunkte vorgesehen. Vorzugsweise werden mit steigender Anzahl der Vials mehr Haltepunkte gewählt. Die Haltepunkte sind je nach Anwendungsfall gleichmäßig oder ungleichmäßig in einem Druckabsenkungsbereich verteilt.The number of stopping points can be suitably selected by the person skilled in the art depending on the boundary conditions, such as fill level, number of vials, product composition, etc. At least two breakpoints are preferably provided. More stopping points are preferably selected as the number of vials increases. Depending on the application, the breakpoints are distributed evenly or unevenly in a pressure reduction area.

Vorzugsweise wird die Druckabsenkung an mehreren Haltepunkten für eine partielle Entgasung angehalten, wobei jeweils nach Ablauf einer für den jeweiligen Haltepunkt definierten Haltepunkt-Zeitdauer und/oder nach einer Detektion des Abschlusses der partiellen Entgasung an dem jeweiligen Haltepunkt die Druckabsenkung fortgesetzt wird.Preferably, the pressure reduction is stopped at several breakpoints for a partial degassing, the pressure reduction being continued after a breakpoint time period defined for the respective breakpoint has elapsed and/or after detection of the completion of the partial degassing at the respective breakpoint.

In einer Ausgestaltung ist eine Vielzahl an Haltepunkten vorgesehen, sodass die Druckabsenkung quasi-kontinuierlich erfolgt.In one embodiment, a large number of breakpoints are provided, so that the pressure reduction takes place quasi-continuously.

An jedem Haltepunkt wird eine Druckabsenkung unterbrochen. Zu diesem Zweck wird beispielsweise ein Ventil, welches die Produktkammer und/oder einen Kondensator mit einer Vakuumpumpe verbindet, geschlossen. Für die Erfassung eines Abschlusses der Entgasung an einem Haltepunkt, d.h. für einen bestimmten Druck, wird der Effekt genutzt, dass das dem Produkt entweichende inerte Gas, insbesondere Luft, an dem Kondensator nicht kondensiert wird und somit einen Druckanstieg in der Produktkammer bewirkt. Sofern der Kondensator von der Produktkammer durch ein Zwischenventil getrennt ist, bleibt dieses vorzugsweise geöffnet, sodass etwaiger aus dem Produkt entweichender Dampf an dem Kondensator gebunden wird und somit keinen Druckanstieg bewirkt. In einer alternativen Ausgestaltung wird die Vakuumpumpe für eine Unterbrechung der Druckabsenkung geeignet angesteuert und/oder wird ein Gas, insbesondere ein Inertgas, zugeführt.A pressure drop is interrupted at each stopping point. For this purpose, for example, a valve which connects the product chamber and/or a condenser to a vacuum pump is closed. The fact that the inert gas escaping from the product, in particular air, is not condensed at the condenser and thus causes an increase in pressure in the product chamber is used to detect the completion of degassing at a stopping point, i.e. for a specific pressure. If the condenser is separated from the product chamber by an intermediate valve, this preferably remains open, so that any vapor escaping from the product is bound to the condenser and thus does not cause a pressure increase. In an alternative embodiment, the vacuum pump is suitably controlled to interrupt the pressure reduction and/or a gas, in particular an inert gas, is supplied.

Ein Ziel- oder Endwert des Drucks in der Entgasungsphase ist durch den Fachmann je nach Anwendungsfall geeignet wählbar. In vorteilhaften Ausgestaltung erfolgt für die Entgasung eine Druckabsenkung auf einen Druck zwischen ca. 2 mbar und ca. 50 mbar, insbesondere auf eine Druck zwischen ca. 2 mbar und ca. 20 mbar.A target or end value of the pressure in the degassing phase can be suitably selected by the person skilled in the art depending on the application. In an advantageous embodiment, the pressure is reduced to a pressure between approximately 2 mbar and approximately 50 mbar, in particular to a pressure between approximately 2 mbar and approximately 20 mbar, for the degassing.

Die Entgasung kann bei Umgebungstemperatur oder bei einer Temperatur oberhalb der Umgebungstemperatur durchgeführt werden. In vorteilhaften Ausgestaltungen wird bei der Entgasung durch Druckabsenkung in der Produktkammer die Temperatur kontinuierlich oder stufenweise gesenkt, wobei eine Druckabsenkungsrate und eine Temperaturabsenkungsrate derart gewählt sind, dass für jede sich einstellende Produkttemperatur der Druck in der Produktkammer stets höher ist als der Sättigungsdampfdruck.The degassing can be carried out at ambient temperature or at a temperature above ambient temperature. In advantageous refinements, the degassing is carried out Pressure reduction in the product chamber lowers the temperature continuously or in stages, with a pressure reduction rate and a temperature reduction rate being selected such that the pressure in the product chamber is always higher than the saturation vapor pressure for each product temperature that occurs.

Zu diesem Zweck werden in einer Ausgestaltung die Haltepunkte für die Druckabsenkung in Abhängigkeit einer Temperatur der Produktkammer, insbesondere in Abhängigkeit einer Temperatur von Stellplatten, welche für eine Temperaturregulierung der Produktkammer eingesetzt werden, festgelegt. Die Temperaturabsenkung erfolgt dabei bei einer Druckabsenkung, d.h. die Temperaturabsenkung beginnt, bevor der Zieldruck der Entgasungsphase erreicht wird. Dabei kann die Temperaturabsenkung vor, mit oder nach der Druckabsenkung beginnen. Bei einer stufenweisen Druck- und Temperaturabsenkung ist es auch denkbar, dass die jeweiligen Teilabsenkungen nicht gleichzeitig sondern zeitversetzt zueinander durchgeführt werden.For this purpose, in one embodiment, the stopping points for the pressure reduction are determined as a function of a temperature of the product chamber, in particular as a function of a temperature of adjustable plates that are used to regulate the temperature of the product chamber. The temperature reduction occurs with a pressure reduction, i.e. the temperature reduction begins before the target pressure of the degassing phase is reached. The temperature reduction can begin before, with or after the pressure reduction. In the case of a gradual reduction in pressure and temperature, it is also conceivable that the respective partial reductions are not carried out simultaneously but at different times.

Durch die Temperaturabsenkung während der Entgasung ist unmittelbar anschließend an die Entgasung ein Einfrieren, insbesondere ein vakuuminduziertes Einfrieren möglich ist. Durch die geeignete Prozessführung und insbesondere eine geeignete Wahl der Druckabsenkungsrate und der Temperaturabsenkungsrate ist dabei sichergestellt, dass trotz der Temperaturabsenkung ein Sieden des Lösungsmittels verhindert wird und lediglich in dem Produkt eingeschlossene Gase, insbesondere Luft, entweichen.Due to the drop in temperature during the degassing, freezing, in particular vacuum-induced freezing, is possible immediately after the degassing. The suitable process management and in particular a suitable choice of the pressure reduction rate and the temperature reduction rate ensures that, despite the temperature reduction, boiling of the solvent is prevented and only gases enclosed in the product, in particular air, escape.

Ein Ziel- oder Endwert der Temperatur in der Entgasungsphase ist durch den Fachmann je nach Anwendungsfall geeignet wählbar. In vorteilhaften Ausgestaltungen erfolgt für die Entgasung eine Temperaturabsenkung auf eine Temperatur von ca. -10 C bis ca. 10°C, insbesondere auf eine Temperatur von ca. -2 C bis ca. 5°C.A target or end value for the temperature in the degassing phase can be suitably selected by the person skilled in the art depending on the application. In advantageous configurations, the temperature is reduced to a temperature of approximately −10° C. to approximately 10° C., in particular to a temperature of approximately −2° C. to approximately 5° C., for the degassing.

In einer Ausgestaltung wird für ein Einfrieren des Produkts unter Temperaturabsenkung auf eine Temperatur unterhalb des Gefrierpunkts nach der Entgasung der Druck wieder erhöht. In vorteilhaften Ausgestaltungen erfolgt anschließend an die Druckabsenkung für die Entgasung eine weitere Druckabsenkung bei einer Temperatur unterhalb des Gefrierpunkts für ein vakuuminduziertes Einfrieren. Ein vorteilhaftes Verfahren für ein vakuumindiziertes Einfrieren ist beispielsweise in der noch nicht veröffentlichten DE 10 2016 215 844.9 beschrieben, auf welche hiermit vollumfänglich Bezug genommen wird. Das vakuumindizierte Einfrieren erfolgt dabei vorzugsweise durch a) Absenken des Drucks in der Produktkammer und dem Kondensator bei einer Temperatur, die unterhalb des Gefrierpunktes des Produkts liegt, bis ein definierter Druck erreicht wird, welcher unterhalb des Atmosphärendrucks und oberhalb eines produktspezifischen Keimbildungsdrucks, bei welchem eine Keimbildung einsetzt, liegt; b) Schließen des Ventils zwischen der Produktkammer und dem Kondensator; c) Beibehalten des Drucks in der Produktkammer und weiteres Absenken des Drucks in dem Kondensator; und d) Öffnen des Ventils zwischen der Produktkammer und dem Kondensator nach oder bei Erreichen des produktspezifischen Keimbildungsdrucks in dem Kondensator, sodass der Druck in der Produktkammer auf einen Druck unterhalb des produktspezifischen Keimbildungsdrucks abgesenkt wird. Durch das Öffnen des Ventils wird ein Druckabfall in der Produktkammer mit einer hohen Druckabfallrate erzielt, wobei sich in der Produktkammer ein unterhalb des produktspezifischen Keimbildungsdrucks liegender Druck einstellt.In one embodiment, the pressure is increased again after the degassing to freeze the product while reducing the temperature to a temperature below the freezing point. In advantageous configurations, the pressure reduction for the degassing is followed by a further pressure reduction at a temperature below the freezing point for vacuum-induced freezing. An advantageous method for vacuum-induced freezing is, for example, in the not yet published DE 10 2016 215 844.9 described, to which reference is hereby made in full. The vacuum-induced freezing is preferably carried out by a) lowering the pressure in the product chamber and the condenser at a temperature that is below the freezing point of the product until a defined pressure is reached, which is below atmospheric pressure and above a product-specific nucleation pressure, at which a nucleation begins, lies; b) closing the valve between the product chamber and the condenser; c) maintaining the pressure in the product chamber and further reducing the pressure in the condenser; and d) opening the valve between the product chamber and the condenser after or upon reaching the product specific nucleation pressure in the condenser such that the pressure in the product chamber is reduced to a pressure below the product specific nucleation pressure. The opening of the valve results in a pressure drop in the product chamber with a high pressure drop rate, with a pressure below the product-specific nucleation pressure being established in the product chamber.

Die Entgasungsphase ist vorzugsweise unmittelbar nach einem Beladen der Produktkammer vorgesehen und erfolgt - ja nach Art der Beladung - üblicherweise ausgehend von einem Atmosphärendruck.The degassing phase is preferably provided immediately after the product chamber has been loaded and—depending on the type of loading—usually takes place starting from atmospheric pressure.

Gemäß einem zweiten Aspekt wird eine Vorrichtung zur Gefriertrocknung eines in Behältern, insbesondere in Vials abgefüllten Produkts umfassend eine Produktkammer, eine an die Produktkammer angeschlossene Vakuumpumpe und eine Steuereinrichtung geschaffen, wobei die Steuereinrichtung zur Durchführung des beschriebenen Verfahrens eingerichtet ist. Dabei ist es auch möglich, bereits bestehende Vorrichtungen durch Anpassung der Steuereinrichtung geeignet umzurüsten. Die Vakuumpumpe ist je nach Gestaltung unmittelbar oder über einen Kondensator mit der Produktkammer verbunden. Sofern eine Entgasung unter Temperaturabsenkung erfolgt ist vorzugsweise weiter eine Einrichtung zur Regulierung der Temperatur in der Produktkammer vorgesehen. Eine Temperaturregulierung der Produktkammer erfolgt dabei vorzugsweise mittels bekannter Stellplatten.According to a second aspect, a device for freeze-drying a product filled in containers, in particular in vials, is created, comprising a product chamber, a vacuum pump connected to the product chamber and a control device, the control device being set up to carry out the method described. It is also possible to suitably convert already existing devices by adapting the control device. Depending on the design, the vacuum pump is connected to the product chamber directly or via a condenser. If degassing takes place with a temperature reduction, a device for regulating the temperature in the product chamber is preferably also provided. The temperature of the product chamber is preferably regulated by means of known adjusting plates.

Figurenlistecharacter list

Weitere Vorteile und Aspekte der Erfindung ergeben sich aus den Ansprüchen und aus der nachfolgenden Beschreibung von bevorzugten Ausführungsbeispielen der Erfindung, die nachfolgend anhand der Figuren erläutert sind. Dabei zeigen:

1 eine schematische Darstellung einer erfindungsgemäßen Vorrichtung zur Gefriertrocknung und
2 schematisch einen Verlauf des Drucks in einer Produktkammer, einen Verlauf einer Temperatur von Stellplatten der Produktkammer, und einen Verlauf einer Produkttemperatur bei Durchführung einer vorteilhaften Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens.

Further advantages and aspects of the invention result from the claims and from the following description of preferred exemplary embodiments of the invention, which are explained below with reference to the figures. show:

1 a schematic representation of a device according to the invention for freeze drying and
2 schematically shows a course of the pressure in a product chamber, a course of a temperature of positioning plates of the product chamber, and a course of a product temperature Implementation of an advantageous embodiment of the method according to the invention.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER AUSFÜHRUNGSBEISPIELEDETAILED DESCRIPTION OF EXEMPLARY EMBODIMENTS

1 zeigt schematisch eine Vorrichtung 1 zur Gefriertrocknung von Produkten umfassend eine Produktkammer 2 mit Stellplatten 20, einen mit der Produktkammer 2 über ein Zwischenventil 4 verbundenen Kondensator 3 und eine Steuereinrichtung 5. Die Vorrichtung 1 umfasst weiter eine Vakuumpumpe 6, welche mit dem Kondensator 3 über ein Vakuumventil 60 verbunden ist. 1 shows schematically a device 1 for freeze-drying products comprising a product chamber 2 with positioning plates 20, a condenser 3 connected to the product chamber 2 via an intermediate valve 4 and a control device 5. The device 1 further comprises a vacuum pump 6, which is connected to the condenser 3 via a Vacuum valve 60 is connected.

In dem in 1 dargestellten Ausführungsbeispiel ist eine zentrale Steuereinrichtung 5 vorgesehen, welche mit den Stellplatten 20, dem Kondensator 3, dem Zwischenventil 4, dem Vakuumventil 60 und der Vakuumpumpe 6 oder Elementen davon zum Austausch von Sensor- und/oder Steuersignalen drahtlos oder über Datenleitungen verbunden ist. Die durch Pfeile dargestellten Kommunikationswege sind jedoch lediglich schematisch zu verstehen und zeigen keine Verdrahtung. In anderen Ausgestaltungen sind mehrere Steuereinrichtungen vorgesehen. Weiter kann jeder oder einzelnen der genannten Komponenten eine eigene Steuereinrichtung zugeordnet sein, mittels welcher beispielsweise eine Temperaturregelung der Stellplatten 20 auf eine von der zentralen Steuereinrichtung 5 vorgegebene Temperatur erfolgt.in the in 1 In the illustrated embodiment, a central control device 5 is provided, which is connected wirelessly or via data lines to the positioning plates 20, the condenser 3, the intermediate valve 4, the vacuum valve 60 and the vacuum pump 6 or elements thereof for the exchange of sensor and/or control signals. However, the communication paths represented by arrows are only to be understood schematically and do not show any wiring. In other configurations, several control devices are provided. Furthermore, each or individual of the components mentioned can be assigned its own control device, by means of which, for example, the temperature of the positioning plates 20 is regulated to a temperature specified by the central control device 5 .

Zur Gefriertrocknung werden mit Lösungsmittel versetzte Produkte in Behälter, insbesondere in Vials abgefüllt und in die Produktkammer eingebracht.For freeze-drying, products to which solvent has been added are filled into containers, in particular into vials, and introduced into the product chamber.

Erfindungsgemäß ist vor einer Einfrierphase und einer an die Einfrierphase anschließenden Trocknungsphase eine Entgasungsphase vorgesehen, wobei in der Entgasungsphase ein Druck in der Produktkammer 2 auf einen Druck unterhalb des Atmosphärendrucks und oberhalb eines produktspezifischen Keimbildungsdrucks stufenweise abgesenkt wird, wobei eine Druckabsenkung an mindestens einem Haltepunkt für eine partielle Entgasung unterbrochen wird. Nach Ablauf einer definierten Haltepunkt-Zeitdauer und/oder nach einer Detektion des Abschlusses der partiellen Entgasung für diesen Haltepunkt wird die Druckabsenkung fortgesetzt.According to the invention, a degassing phase is provided before a freezing phase and a drying phase that follows the freezing phase, with the pressure in the product chamber 2 being lowered in stages to a pressure below atmospheric pressure and above a product-specific nucleation pressure during the degassing phase, with a pressure reduction at at least one stopping point for a partial degassing is interrupted. After a defined breakpoint period has elapsed and/or after detection of the completion of the partial degassing for this breakpoint, the pressure reduction is continued.

2 zeigt schematisch einen Verlauf des Drucks in einer Produktkammer 2, einen Verlauf einer Temperatur der Stellplatten, und einen Verlauf einer Produkttemperatur bei Durchführung einer vorteilhaften Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens. 2 FIG. 12 shows a diagram of a pressure curve in a product chamber 2, a temperature curve of the positioning plates, and a product temperature curve when an advantageous embodiment of the method according to the invention is carried out.

Gemäß dem in 2 dargestellten Verfahren erfolgt eine Druckabsenkung für die Entgasung stufenweise unter Anfahren von 12 Haltepunkten. Dabei wird an jedem der Haltepunkte die Druckabsenkung für eine partielle Entgasung angehalten. Zu diesem Zweck wird beispielsweise das Vakuumventil 60 gemäß 2 geschlossen, wobei das Zwischenventil 4 geöffnet bleibt.According to the 2 In the process shown, the pressure for degassing is reduced step by step, approaching 12 breakpoints. The pressure reduction for a partial degassing is stopped at each of the breakpoints. For this purpose, for example, the vacuum valve 60 according to FIG 2 closed, with the intermediate valve 4 remains open.

Nach Ablauf einer definierten Haltepunkt-Zeitdauer und/oder nach einer Detektion des Abschlusses der partiellen Entgasung wird die Druckabsenkung fortgesetzt, beispielsweise indem das Vakuumventil 60 wieder geöffnet wird.After a defined stopping point time period has elapsed and/or after the completion of the partial degassing has been detected, the pressure reduction is continued, for example by the vacuum valve 60 being opened again.

Wie in 2 erkennbar, steigt aufgrund der entweichenden Gase der Druck in der Produktkammer 2 nach Anhalten der Druckabsenkung an den Haltepunkten an. Dieser Effekt wird erfindungsgemäß genutzt, um im Vorfeld einer Prozessdurchführung eine Haltepunkt-Zeitdauer zu definieren und/oder während einer Prozessdurchführung den Abschluss einer partiellen Entgasung an einem Haltepunkt zu detektieren.As in 2 recognizable, due to the escaping gases, the pressure in the product chamber 2 increases after the pressure reduction at the breakpoints has stopped. This effect is used according to the invention in order to define a stopping point duration in advance of carrying out a process and/or to detect the completion of a partial degassing at a stopping point during the carrying out of a process.

In einer vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung wird ein Gradient des Druckanstiegs als Indikator für einen Fortschritt der Entgasung genutzt. Ein kleiner oder nahezu verschwindender Gradient zeigt dabei an, dass die Entgasung ganz oder zumindest im Wesentlichen für bestimmte Druckverhältnisse abgeschlossen ist. Dieser Effekt wird insbesondere bei den Haltepunkten mit niedrigerem Druckniveau genutzt.In an advantageous embodiment of the invention, a gradient of the pressure increase is used as an indicator for the progress of the degassing. A small or almost vanishing gradient indicates that the degassing is complete or at least essentially complete for certain pressure conditions. This effect is used in particular at the breakpoints with a lower pressure level.

In dem dargestellten Verfahren erfolgt während der Entgasung eine Temperaturabsenkung der Stellplatten 20 von einer Umgebungstemperatur mit ca. 20°C auf eine Temperatur knapp oberhalb oder unterhalb von 0°, d.h. knapp oberhalb des Gefrierpunkts der Lösung.In the method shown, the temperature of the positioning plates 20 is reduced during degassing from an ambient temperature of approximately 20° C. to a temperature just above or below 0°, i.e. just above the freezing point of the solution.

Durch die Entgasung unter gleichzeitiger Temperaturabsenkung ist unmittelbar anschließend an die Entgasungsphase ein vakuuminduziertes Einfrieren durch weitere Druck- und Temperaturabsenkung möglich. Alternativ ist es möglich, den Druck für einen Einfriervorgang auf Atmosphärendruck anzuheben.Due to the degassing with a simultaneous temperature reduction, a vacuum-induced freezing by further pressure and temperature reduction is possible immediately after the degassing phase. Alternatively, it is possible to raise the pressure to atmospheric pressure for a freezing process.

Eine Temperaturregulierung der Produktkammer erfolgt über die Stellplatten 20 (vgl. 1), wobei eine Produkttemperatur einer Stellplattentemperatur folgt. Bei einer Entgasung unter Temperaturabsenkung erfolgt eine Prozessführung vorzugsweise derart, dass für jede sich einstellende Produkttemperatur der Druck in der Produktkammer 2 stets höher ist als der Sättigungsdampfdruck, sodass trotz Temperatur- und Druckabsenkung ein Sieden des Lösungsmittels vermieden wird und lediglich die in den Produkten eingeschlossenen Gase entweichen.The temperature of the product chamber is regulated via the setting plates 20 (cf. 1 ), where a product temperature follows a shelf temperature. In the case of degassing with a temperature reduction, the process is preferably carried out in such a way that the pressure in the product chamber 2 is always higher than the saturation vapor pressure for each product temperature that occurs, so that boiling of the solvent is avoided despite the temperature and pressure reduction only the gases trapped in the products escape.

Zu diesem Zweck werden in einer Ausgestaltung die Haltepunkte für eine Unterbrechung der Druckabsenkung temperaturabhängig geeignet festgelegt. Eine Festlegung ist dabei insbesondere in Abhängigkeit einer Temperatur der Stellplatten möglich, wobei berücksichtigt wird, dass eine Produkttemperatur einer Stellplattentemperatur üblicherweise nachfolgt, wie in 2 dargestellt.For this purpose, in one embodiment, the breakpoints for interrupting the pressure reduction are suitably determined as a function of temperature. A determination is possible in particular as a function of the temperature of the shelves, taking into account that a product temperature usually follows a shelf temperature, as in 2 shown.

In alternativen Ausgestaltungen erfolgt eine Druckabsenkung für die Entgasung bei Umgebungstemperatur, wobei um ein Sieden zu vermeiden, eine Druckabsenkung dabei vorzugsweise auf einen Druck oberhalb des Sättigungsdampfdrucks von ca. 23.4 mbar begrenzt ist.In alternative configurations, the pressure for the degassing is reduced at ambient temperature, and in order to avoid boiling, a pressure reduction is preferably limited to a pressure above the saturation vapor pressure of approximately 23.4 mbar.

Claims

Method for freeze-drying a product filled in containers, in particular in vials, and provided with a solvent in a product chamber (2), comprising a freezing phase and a drying phase, a pressure being reduced in the product chamber before the freezing phase, characterized in that for degassing a pressure reduction to a pressure below atmospheric pressure and above a product-specific nucleation pressure takes place in stages while approaching at least one stopping point, the pressure reduction being stopped at the at least one stopping point for a partial degassing and after detection of the completion of the partial degassing the pressure reduction is continued, with at at the at least one stopping point, a pressure increase in the product chamber (2) is detected during or before the method is carried out, and the completion of the partial degassing is detected on the basis of a course of the pressure increase.

procedure after claim 1 , characterized in that a breakpoint duration is defined on the basis of the course of the pressure increase, with a subsequent method comprising a freezing phase and a drying phase for freeze-drying a product filled in containers, in particular in vials, and provided with a solvent in the product chamber (2). during the freezing phase in the product chamber, a pressure reduction being carried out in stages for degassing to a pressure below atmospheric pressure and above a product-specific nucleation pressure while approaching the at least one stopping point, and the pressure reduction being stopped at the at least one stopping point for a partial degassing and after the defined breakpoint time has elapsed, the pressure reduction is continued.

procedure after claim 1 or 2 , characterized in that a gradient of the pressure rise at the at least one stopping point is evaluated as an indicator for the completion of the partial degassing.

procedure after claim 1 , 2 or 3 , characterized in that a large number of breakpoints are provided, so that the pressure reduction takes place quasi-continuously.

Procedure according to one of Claims 1 until 4 , characterized in that the product chamber (2) is connected to a vacuum pump (6) via a vacuum valve (60), the vacuum valve (60) being closed at the at least one stopping point, the product chamber (2) preferably having a condenser ( 3) is connected via an intermediate valve (4) and the intermediate valve (4) remains open at the breakpoints.

Procedure according to one of Claims 1 until 5 , characterized in that for the degassing, the pressure is reduced to a pressure between about 2 mbar and about 50 mbar, in particular to a pressure between about 2 mbar and about 20 mbar.

Procedure according to one of Claims 1 until 6 , characterized in that during degassing by reducing the pressure in the product chamber (2), the temperature is reduced continuously or in stages, with a pressure reduction rate and a temperature reduction rate being selected in such a way that the pressure in the product chamber (2) is always higher for each product temperature that occurs is than the saturation vapor pressure.

procedure after claim 7 , characterized in that for the degassing the temperature is reduced to a temperature of approx. -10 C to approx. 10°C, in particular to a temperature of approx. -2 C to approx. 5°C.

Procedure according to one of Claims 1 until 8th , characterized in that subsequent to the pressure reduction for the degassing, a further pressure reduction takes place at a temperature below the freezing point for a vacuum-induced freezing.

Procedure according to one of Claims 1 until 9 , characterized in that the pressure reduction for the degassing takes place after the product chamber has been loaded and starting from atmospheric pressure.

Device for freeze-drying a product filled in containers, in particular in vials, comprising a product chamber (2), a vacuum pump (6) connected to the product chamber (2) and a control device for carrying out the method according to one of Claims 1 until 10 .